Enzym er afgørende for funktionen af BRCA2
Foto: Københavns Universitet

Enzym er afgørende for funktionen af BRCA2 Forskere fra Københavns Universitet har identificeret et enzym, der er vigtigt for funktionen af BRCA2. Har BRCA2 mutationer i den del af proteinet, hvor enzymet skal binde, kan cellerne ikke reparere deres DNA ordentligt. Det kan have betydning for udviklingen af kræft.

BRCA2 spiller en helt central rolle i kvinders risiko for at udvikle blandt andet brystkræft og kræft i æggestokkene. 

Det store protein er involveret i reparationen af skader på DNA’et, og hvis den genetiske kode for proteinet er muteret, kan det ikke udbedre DNA-skader, hvilket kan føre til kræft.

Nu viser et nyt dansk forskningsarbejde, at et andet protein også er centralt for funktionen af BRCA2. 

Enzymet, der hedder PP2A-B56, binder til BRCA2 og faciliterer DNA-reparationen, men hvis BRCA2 har mutationer i bindingsstedet for PP2A-B56, fungerer DNA-reparationen ikke.

Selvom opdagelsen er af grundvidenskabelig karakter, er det ikke svært at få øje på de kliniske implikationer.

»For at forstå udviklingen af forskellige former for kræft er det vigtigt at vide, hvordan raske celler fungerer og reparerer DNA’et, så vi kan forstå, hvad der går galt i de processer i kræftceller. Det kan afsløre nogle sårbarheder i kræftceller, og den viden kan måske bruges til at udvikle fremtidige behandlinger,« forklarer en af forskerne bag det nye studie, postdoc Sara Marie Ambjørn fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ved Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Nature Communications.

Binder til aminosyresekvens

Den forskningsgruppe, som Sara Marie Ambjørn er en del af, forskede oprindeligt slet ikke i BRCA2, men i stedet i PP2A-B56.

Det er meget tydeligt, at hvis BRCA2 har mutationer i den del af aminosyresekvensen, hvor PP2A-B56 skal binde, bliver cellerne meget sensitive over for DNA-skader, fordi de ikke længere er lige så gode til at reparere DNA’et

Sara Marie Ambjørn, forsker, postdoc, Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ved Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet

Forskningsgruppen havde tidligere vist, at enzymet, der er et såkaldt ‘husholdningsenzym’ med mange forskellige funktioner i kroppens celler, binder til andre proteiner ved at genkende en lille mærkat af en aminosyresekvens på mål-proteinet.

En dag opdagede forskerne, at BRCA2 også var i besiddelse af det lille aminosyremærkat, hvilket indikerede, at de to proteiner havde en eller anden form for samspil.

Forskerne lavede efterfølgende forsøg, som viste, at PP2A-B56 og BRCA2 var i stand til at binde til hinanden.

DNA-reparation sat ud af spillet

I det nye forskningsarbejde har Sara Marie Ambjørn med sine kollegaer identificeret funktionen af samspillet mellem BRCA2 og PP2A-B56.

Det har forskerne blandt andet gjort ved at fjerne det normalt fungerende BRCA2 fra humane celler i laboratoriet, hvorefter de har indsat et BRCA2 med mutationer i netop den sekvens, som PP2A-B56 binder til.

Herefter observerede forskerne, at cellerne ikke længere opførte sig som normale celler. Den form for DNA-reparation, der hedder homolog rekombination, var kraftigt nedsat i cellerne, hvis ikke PP2A-B56 kunne binde til BRCA2. Det fandt forskerne ud af ved at introducere skader på DNA’et for at se, om cellerne var i stand til at udbedre dem.

Forskerne undersøgte også mutationer i aminosyremærkatet i BRCA2, som andre forskere havde fundet i celler fra kræftpatienter. Den undersøgelse viste, at mutationerne påvirkede cellernes respons til kemoterapi.

»Det er meget tydeligt, at hvis BRCA2 har mutationer i den del af aminosyresekvensen, hvor PP2A-B56 skal binde, bliver cellerne meget sensitive over for DNA-skader, fordi de ikke længere er lige så gode til at reparere DNA’et. PP2A-B56 er nødvendigt, for at BRCA2 kan reparere DNA-skader sundt og ordentligt, hvilket er med til at beskytte cellerne mod kræft,« forklarer Sara Marie Ambjørn.

Kan lede til behandling af flere kvinder

Sara Marie Ambjørn kalder selv sit forskningsbidrag for en lille brik i et stort puslespil, som har til formål at kortlægge og forstå, hvordan celler reparerer DNA-skader.

Der er dog også nogle lidt mere direkte perspektiver for kvinder med mutationer i BRCA2. Her peger det nye forskningsarbejde blandt andet på et nyt område af reparationsproteinet, hvor mutationer fører til nedsat BRCA2-funktion, hvilket kan betyde, at risikoen for kræft stiger.

Studiet åbner også et perspektiv for at undersøge, om behandlingstyper målrettet til kræftpatienter med BRCA2-mutationer kan være til gavn for kræftpatienter med mutationer i PP2A-B56.

»I et fremtidigt kræftbehandlingsøjemed er det vigtigt at finde ud af, hvordan de forskellige dele af BRCA2 spiller sammen, og hvordan BRCA2 fungerer i samspil med andre proteiner. Det er også noget af det, som vores forskning fremadrettet går ud på, nemlig at finde ud af mekanismerne bag nogle af de omkringliggende faktorer. Det vil give os mere information om, hvad der mekanistisk sker i forbindelse med DNA-reparation, og hvad der sker, når det går galt, og celler udvikler sig til kræftceller,« siger Sara Marie Ambjørn.

Skriv kommentar