De fandt nøglerne til leukæmiens maskinrum
Foto: Joachim Rode

De fandt nøglerne til leukæmiens maskinrum Børneonkologerne på Rigshospitalet har et hav af forskningsprojekter i gang og en perlerække af resultater bag sig. Et af de virkeligt banebrydende er udviklingen af nye måleteknikker af en hidtil uset præcision. Det har affødt en kaskade af nye projekter, som igen har ført til behandlingsændringer, så endnu flere børn og unge kan overleve leukæmi.

Kræft hos børn og unge er – heldigvis – sjælden.

Man har brugt væskekromografiske analyser i lang tid, og det er det samme princip her, men ­koblet med tandem-massespektrografisk detektion

Jacob Nersting, biolog på Bonkolab

I Danmark får ca. 200 børn og unge op til 18 år hvert år konstateret cancer, og den hyppigste diagnose er leukæmi – blodkræft – som rammer omkring 45 af dem. Helbredelsen for børn og unge med denne kræftform i Danmark er samtidig blandt de allerbedste i verden. Ifølge OECD-rapporten ‘Health at a Glance’ fra 2019 ligger den på 94 pct., kun overgået af Finland med 95,2 pct.

Det er ikke noget tilfælde. Forskere i Danmark har i årevis bidraget til at drive verdens samlede viden frem om, hvordan man behandler denne sygdom hos børn og unge. Og det er kommet de hjemlige patienter til gavn.

Der forskes på alle de p.t. fire steder, der behandler børn og unge for kræft her i landet, herunder ikke mindst på Rigshospitalet. Omdrejningspunktet her er i dag i høj grad Bonkolab – det sjove navn, som hospitalets børneonkologiske laboratorium officielt har givet sig selv efter at have brugt udtrykket som en hurtig forkortelse i hverdagen i nogle år. 

Der er for så vidt mange landvindinger at nævne. Vi har valgt at fortælle om et af de forskningsresultater, der handler om den mest almindelige form for blodkræft blandt børn: akut lymfoblastær leukæmi eller ALL. Ca. 85 pct. af de børn og unge, der får leukæmi, får ALL. Det vil sige, at der kommer knap 40 nye ALL-patienter i Danmark hvert år.

I 2017 kunne Rigshospitalet meddele, at forskere på Bonkolab som de første i verden havde udviklet teknikker, der gør det muligt rutinemæssigt at måle den direkte effekt af kemoterapi, som børn med ALL får, og som virker ved at frembringe ændringer i kræftcellernes DNA. Resultater fra forskning ved brug af de nye metoder blev i februar samme år publiceret i The Lancet Oncology.

De nye teknikker gør det muligt for lægerne i langt højere grad at individualisere behandlingen og dermed øge overlevelseschancerne. 

For selv om patienter kan ligne hinanden i højde, drøjde, alder osv. og derfor får samme dosis af samme slags kemo, er deres stofskifte ikke spor ens. Det indebærer, at patienterne omsætter medicinen forskelligt, og derfor kan de få vidt forskellige reaktioner på behandlingen.

Kan den sammenhæng vendes om, så medicin tilpasset hver enkelt patients metabolisme giver samme udslag – helst naturligvis helbredelse – er meget vundet. Det er netop, hvad de nye teknikker giver mulighed for.

»Vi måler slutresultatet«

Det instrument, laboratoriet bruger til denne opgave, hedder Liquid Chromatography Mass Spectrometry (LC-MS) – på dansk væskekromotografi-massespektrometer – og det var en bevilling fra A.P. Møller Fonden, der gjorde det muligt for Rigshospitalet at anskaffe det.

Noget teknisk tigerspring var der egentlig ikke tale om.

»Man har brugt væskekromografiske analyser i lang tid, og det er det samme princip her, men koblet med tandem-massespektrografisk detektion. Det kan det samme som det, vi brugte før, men bare bedre,« forklarer Jacob Nersting, som er biolog på Bonkolab.

Den medicin, der måles på effekten af, hører til i lægemiddelklassen thiopuriner. De anvendes til behandling af en række sygdomme, bl.a. autoimmune og inflammatoriske sygdomme, og altså også leukæmi. Når kroppen omsætter – metaboliserer – thiopurinerne, resulterer det i både biologisk aktive og inaktive metabolitter. De aktive metabolitter indbygges i kræftcellernes DNA, hvor de forårsager ændringer, der gør, at kræftcellerne går til grunde. Det er de ændringer, forskerne nu kan måle.

For 50 år siden lagde Henrik Hertz grundstenene til behandling af børnekræft i ­verdensklasse. Kjeld Schmiegelow byggede oven på.Foto: Joachim Rode

»Når man måler medicin i kroppen, er det typisk på frie molekyler i cellernes cytoplasma eller i blodplasma. Det, der adskiller denne her metode fra de fleste andre, er, at vi måler på cytostatika (kemoterapi, red.), der er indbygget i DNA’et. Vi nedbryder DNA’et for at kunne måle de kemiske omdannelser,« siger Jacob Nersting.

»Man kan sige, at vi måler slutresultatet – den aktive slutmetabolit.«

Den nye målemetode startede en kædereaktion af forskningsprojekter og -resultater, der stadig pågår, og som har øget både lægernes viden om sygdommen og om, hvordan den kan bekæmpes.

Inde i maskinrummet

Forskerne kendte udmærket til thiopurinernes funktion i forvejen.

»Man har godt vidst teoretisk, at det sker. At stoffet omsættes og indbygges i cellernes arvemateriale. Men vi manglede muligheden for at måle på det. Vi kunne kun måle koncentrationen i blodet med en blodprøve,« siger Bonkolabs leder, professor i pædiatri Kjeld Schmiegelow.

Med de nye metoder kunne forskerne måle inde i DNA’et, dér, hvor medicinen skal virke. De kom ‘ind i maskinrummet for kræftbehandling’, som han kalder det. 

Og hvad fandt de så der?

»Vi er bygget op af tre mia. nukleotider eller DNA-byggesten, som så er vores genetiske kode. Og vi fandt, at én ud af hver 5.000 byggesten ændres (af kemoterapien, red.),« siger han.

Men koncentrationen er meget forskellig fra patient til patient. Det fandt forskerne ud af i et opfølgende studie.

»Vi målte på 1.000 børn med leukæmi og kunne vise, at der er mere end tifold forskel på, hvor meget de indbyggede i deres arvemateriale. Nogle gjorde det meget lidt, og nogle ti gange så meget,« fortæller Kjeld Schmiegelow.

Hundredetusindkroners-spørgsmålet er naturligvis, hvad sådanne indsigter betyder for behandlingen. Det bragte endnu et studie viden om.

»Vi lavede et meget stort nordisk studie med over 900 børn med leukæmi, som var under flerårig behandling. Vi samlede over 10.000 blodprøver ind og fandt, at jo mere børnene indbyggede ændringer i arvematerialet, jo færre tilbagefald havde de,« siger han.

Forskerholdet undersøgte derefter, om det var muligt at øge optagelsen af medicinen hos de patienter, der ikke selv kunne gøre det så godt.

»Vi undersøgte, om en kombination af flere lægemidler kunne øge indbygningen i cellernes arvemateriale ved samtidig at hæmme deres evne til at danne normale nukleotider, således at cellerne tvinges til at indbygge mere thiopurin i DNA,« forklarer Kjeld Schmiegelow.

»Det lykkedes. Indbygningen af thiopurin i DNA blev øget i et omfang, som teoretisk ville reducere risikoen for tilbagefald af leukæmi med næsten 60 pct.«

Resultaterne af dette seneste studie blev publiceret for nylig i tidsskriftet Haematologica.

Artiklen fortsætter under boksen. 

Europæisk studie

Det seneste skud på denne forskningsstamme er et klassisk sammenlignende, randomiseret studie, denne gang på europæisk plan.

»Vi er for år siden startet på det på basis af bl.a. store bevillinger fra Novo Nordisk Fonden, Kræftens Bekæmpelse og Børnecancerfonden. Det er et stort europæisk studie med 850 deltagere, hvor halvdelen får traditionel behandling af leukæmi, og den anden halvdel får den nye: en kombination af lægemidler, som kan øge inkorporeringen af thiopuriner i cellernes arvemateriale. Studiet inkluderer ikke kun børn, men også unge voksne op til 45 år,« siger Kjeld Schmiegelow.

»Vi forventer, at vi kan halvere forekomsten af tilbagefald.«

ALLTogether now

Studiet er koblet på den seneste såkaldte protokol for behandling af kræft hos børn og unge, som behandlingscentre i indtil videre 14 lande har tilsluttet sig: de fem nordiske lande, de to baltiske lande Estland og Litauen, Tyskland, Holland, Belgien, Frankrig, Portugal, Storbritannien og Irland. Protokollen har det meget sigende navn ALLTogether.

En protokol er i modsætning til almindelige retningslinjer og guidelines en behandlingsanvisning og altså ikke alene en anbefaling. Den sikrer således i meget vid udstrækning ensartet diagnostik og behandling og lægger derfor også en rigtig god bund for forskning. Ofte knyttes der netop forskningsmæssige spørgsmål til protokollen.

Der ligger en god portion anerkendelse i det faktum, at den nuværende protokol har dette danske studie koblet ind, som alle medlemslandene undtagen et deltager i.

»At kræftlæger i 13 lande har satset på dette her i næste behandlingsprotokol som styrende princip, er udtryk for tillid. Tillid til, at den forskning, der bedrives i København, er god, og tillid til, at vi har en meget stærk hypotese,« siger Kjeld Schmiegelow.

»Det viser, hvor langt man kan komme ved at grave sig helt ned i detaljen. Først udviklede vi analysemetoden; så fandt vi ud af, hvor meget (medicin, red.) der indbygges i arvematerialet; så viste vi, at der var tifold forskel på inkorporeringen; så at det afspejles i forekomsten af tilbagefald, hvis man øger inkorporeringen; og nu så dette her studie i 13 europæiske lande.«

Forudsætningerne for at nå så langt er bygget op over tid. Og de er ikke just nemme at skabe. Holdet på Rigshospitalet har i årenes løb søgt og hjemtaget millioner af kroner i finansiering fra diverse private fonde, skabt opbakning på hospitalet og udviklet et attraktivt forskningsmiljø.

»Vi har 120 mennesker ansat på laboratoriet, som er en af de største forskningsenheder på Rigshospitalet – det er et kæmpeapparat,« siger Kjeld Schmiegelow.

»Det er ikke nok med, at en forsker får en god ide. Det er svært at bygge op og få det dokumenteret. Det er først nu, at vi er kommet i gang med europæiske studier, men vi har forsket i denne her behandling i 30 år.«

En menneskealder med forskning

Hele 30 år. Det er sådan cirka en hel menneskealder og svarer i store træk til Kjeld Schmiegelows egen karriere som børneonkolog. Den har været snorlige lige fra starten.

»Jeg er læge fra 1981 og kom på Rigshospitalet i 1983. Jeg havde nogle chefer dengang, som arbejdede med børn og kræft – Henrik Hertz og Minna Yssing – som var ekstremt inspirerende, og så undrede det mig helt fra starten, helt fra før jeg gik i gang med forskning, hvor forskelligt patienterne reagerede på behandlingen,« fortæller han.

Den undren har været en ledetråd lige siden.

»Helt tilbage i 1986-1987 begyndte jeg at lave forskning, og i 1988 blev første spadestik taget til laboratoriet, og vi begyndte at lave analyser selv. Jeg blev lærestolsprofessor i 2005 og fik så i 2007 et forskningsprofessorat finansieret af Børnecancerfonden, som gav mig mulighed for at forske på fuldtid i fem år. Og fra 2008 ledede jeg den nordiske behandling for børn og unge voksne med ALL.«

I dag er Kjeld Schmiegelow 68 år og kan se tilbage på en række succeser, der har bragt behandlingen fremad, alene inden for ALL. Men han, afdelingen og laboratoriet beskæftiger sig med mange andre kræftformer hos børn og med mange andre aspekter af de forskellige sygdomme.

»Vi har fokus på, hvorfor kræftsygdomme overhovedet opstår; hvordan opfører kræftceller sig og spreder sig i kroppen, herunder ikke mindst til centralnervesystemet; hvorfor omsætter patienterne cellegiftene forskelligt, hvilket påvirker både helbredelseschancerne og forekomsten af bivirkninger; hvordan kan vi undgå de livstruende, akutte bivirkninger; hvordan får man patienten tilbage til et normalt liv, altså rehabilitering og genoptræning; og selvfølgelig hvad for en behandling virker bedst, hvor vi også tester ny medicin. Vi dækker hele spektret,« remser han op.

Som nævnt har Kjeld Schmiegelow nu passeret en alder, hvor man som dansker født i 1953 kan begynde at hæve folkepension. Men tænker man, at han nu snart vil udvikle en pludselig interesse for golf, vinsmagning eller noget andet, der ofte associeres med livet efter arbejdslivet, så tager man fejl.

»De 68 er kun min kronologiske alder, men bestemt ikke min pensionsalder,« som han siger.

Dertil er listen af projekter, forsøg og undersøgelser alt for lang.

Læs også:

Lægen bag Børnecancerfonden: »Indtil 1960’erne døde alle børnene jo«

Dansk forskning: Færre doser gav færre bivirkninger, men samme overlevelse

Derfor er de i verdensklasse

Skriv kommentar