En stor del af patienterne med aggressiv diffust storcellet B-celle lymfom – en hyppigt forekommende subtype af non-Hodgkin lymfom (NHL) – har en dårlig prognose, fordi de udvikler resistens over for de eksisterende behandlinger. Store randomiserede trials med nyere stoffer har indtil videre ikke kunnet give et generelt løft i overlevelsen blandt patienterne, men nu vil en forskergruppe fra Hæmatologisk Forskningsafsnit på Aalborg Universitetshospital forsøge at gå nye veje.
Forskergruppen har fået adgang til en stor mængde patientdata fra et fejlslagent fase 3-studie med stoffet bortezomib til patienter med aggressiv diffust storcellet B-celle lymfom. Studiet, der blev publiceret i The Lancet Oncology i april 2019 viste, at kun en lille gruppe af patienterne havde gavn af stoffet.
I det nye forskningsprojekt vil forskerne undersøge, om genetiske forskelle i tumorvævet kan udpege, hvilke patienter der kan opnå effekt af medicinen.
Paradigmeskift i forskningen
Forskningen er et skridt i en ny retning, fortæller Karen Dybkær, der er professor ved Hæmatologisk Forskningsafsnit og initiativtager
til projektet.
»I de seneste 20 år har vi forsøgt at inddele patienterne med denne type lymfom i undergrupper ud fra nogle molekylære markører. Det er bare ikke rigtig lykkes at løfte behandlingseffekten. Det tyder på, at patienterne er mere forskellige end først antaget, og at vi ikke har haft et selektionsværktøj, der er fintmasket nok, forklarer Karen Dybkær og fortsætter:
»Derfor har vi ændret strategi og er nu begyndt at interessere os for, hvordan DNA’et i patienternes tumorer ser ud. Man ved nemlig, at det er en meget heterogen sygdomsgruppe i forhold til, hvilke gener der er muteret, og det er de gener, vi nu vil klippe i og undersøge nærmere ved hjælp af CRISPR-teknologi.«
Skal klippe i muterede gener
CRISPR er et relativt nyt værktøj i den molekylærbiologiske værktøjskasse. Den del af teknologien, som Karen Dybkær beskæftiger sig med i det aktuelle projekt, består groft sagt af to dele: et protein kaldet Cas9, der fungerer som en saks, og et RNA-molekyle, der fungerer som en guide, der leder saksen på rette vej til det sted i genomet, hvor DNA skal klippes itu.
»Tanken er at bruge CRISPR-teknologien til at pille de signalmønstre og muterede gener ud fra patienter, der har responderet godt og dårligt på bortezomib. Disse resultater vil vi sammenholde med eksperimentelle forsøg i laboratoriet, hvor vi udsætter diffust storcellet B-cellelinjer for CRISPR-Cas9-modifikation og bortezomib-selektion og også her ser på, hvilke genmutationer der bidrager til ændret følsomhed over for lægemidlet,« siger hun.
Karen Dybkær vurderer, at der vil gå et års tid eller halvandet, før forskerne har analyseret og valideret, hvilke biologiske mekanismer der træder tydeligt frem i begge typer data.
Kan have gavn af bortezomib
Når resultaterne begynder at forelægge, vil forskergruppen efterfølgende udføre validerings- og opfølgende forsøg med udvalgte gen- og signalmønstre i laboratoriet.
»Hvis vi for eksempel ser, at nogle bestemte grupper af gener er påvirkede, bruger vi CRISPR til at pille de enkelte gener ud og skruer op og ned for deres genetiske udtryk for at se, om vi kan ændre på følsomheden over for bortezomib. Den slags eksperimenter i laboratoriet kan understøtte, at vi har fat i den biologiske mekanisme, der rent faktisk kontrollerer behandlingsresistensen. På den måde vil klinik og laboratorie hænge sammen,« siger hun.
Ifølge Karen Dybkær vil det stadig kræve en række kliniske forsøg, før selektionsstrategien kan blive implementeret i behandlingspaletten, men en stor del af arbejdet er allerede gjort, da stoffet har været kendt i flere år og i dag bruges til behandling af kræftsygdommen myelomatose.
»Forhåbentlig vil vi med det her projekt få identificeret den lille del af patientgruppen, som kan have gavn af bortezomib, så der kan startes nye fase 3-forsøg op inden for en overskuelig fremtid, « siger hun.
