Nyt dansk studie bekræfter, at type 2-diabetes er fem forskellige sygdomme
Foto: Nils Meilvang

Nyt dansk studie bekræfter, at type 2-diabetes er fem forskellige sygdomme Et nyt dansk studie bekræfter resultaterne fra et meget omtalt svensk studie, som tidligere i år viste, at type 2-diabetes ikke blot er to, men hele fem forskellige sygdomme. Den nye klassificering kan få betydning for, hvordan type 2-patienter skal behandles.

Diabetes er ikke to, men hele fem forskellige sygdomme. Det konkluderer et stort svensk studie, der verden over fik stor medieomtale, efter at det blev publiceret i det videnskabelige tidsskrift The Lancet Diabetes and Endocrinology i marts i år. Resultaterne fik ikke lov til at stå alene længe. Studiets hovedpointe er nemlig allerede blevet underbygget af et nyt dansk studie, hvis resultater netop er blevet publiceret i tidsskriftet Diabetes-Metabolism Research and Reviews. Ligesom det svenske studie forklarer det danske studie, hvorfor ikke alle patienter med type 2-diabetes har effekt af blodsukkersænkende medicin, samt hvorfor nogle i højere grad rammes af komplikationer som f.eks. diabetisk øjensygdom eller hypoglykæmi.

»I alle lærebøger står der, at man som type 2-diabetiker har to defekter: Man producerer for lidt insulin, og det, man producerer, virker ikke tilstrækkeligt. Men vi dokumenterer,  at type 2-diabetes er fem forskellige sygdomme med hver sine komplikationer,« siger Leif Groop, der som professor i diabetes og endokrinologi ved Lunds Universitet har været primus motor i det svenske studie.

Konsekvensen af den fejlagtige tilgang til type 2-diabetes er, efter hans overbevisning, at mange patienter får forkert behandling. Leif Groops håb er, at studiet med tiden vil føre til en mere individualiseret behandlingstilgang, der ved at kombinere de eksisterende interventioner og lægemidler på markedet optimerer den enkelte patients livskvalitet.

Det danske studie forholder sig ikke til komplikationer eller lægemidler. Det ser alene på, om gruppen af type 2-patienter kan inddeles  i undergrupper, hvis man ser på insulinproduktion og -følsomhed. Alligevel når de frem til den samme hovedkonklusion som svenskerne: Type 2-diabetes er en meget heterogen sygdom.

»Vores studie viser, at ikke alle patienter producerer for lidt insulin og har insulinresistens. Nogle patienter har kun det ene eller det andet. Hvis alle patienter bliver behandlet mod begge dele – som det er tilfældet i dag– bliver de overbehandlet,« siger Henning Beck-Nielsen.

Forsøgsdeltagere i tusindvis

Leif Groop har ikke opnået sine resultater hen over en nat. Hans vej til målet begyndte tilbage i ungdommen, mens han skrev på sin doktorafhandling. Allerede dengang kredsede han om, hvorvidt der var hold i hypotesen om, at type 2-diabetes blot var én sygdom. Mistanken beroede på, at han som ung diabeteslæge på en akutafdeling havde taget imod en hundesyg ældre kvinde, der året forinden havde fået stillet diagnosen type 2-diabetes. Hans udredning og videre forskning indikerede, at hun var ramt af en særlig type diabetes, som mindede om type I i og med, at immunforsvaret nedbrød kroppens insulinproducerende celler. Sygdommen debuterede imidlertid først i voksenalderen, hvilket er tilfældet med type 2-diabetes. Det lumske ved denne sygdom var, at man på grund af dens langsomme udvikling let kunne komme til at stille diagnosen type 2-diabetes og dermed fejlagtigt behandle kvinden med metformin frem for det nødvendige insulin. Den erkendelse fik ham til at fundere over, om der mon var andre afarter af type 2, som skulle behandles med andet end metformin. Det var den første kim til det omtalte Lancet-studie.

Det fantastiske ved at være diabeteslæge anno 2018 er, at der er så mange muligheder. Det er på ingen måde kun en snak om livsstils-ændringer

Tina Vilsbøll, klinikchef og professor, Steno Diabetes Center Copenhagen

Artiklen er baseret på en såkaldt ‘clusteranalyse’, hvor Leif Groop og hans kolleger har ladet en computer analysere data om medicinforbrug og komplikationer fra 8.980 nydiagnosticerede type 2-patienter, registreret i den svenske kohorte Scania. Takket være et computerprogram, der var designet til at analysere, i hvor høj grad data grupperede sig efter specifikke faktorer, som her BMI, fasteblodsukker, insulinproduktion og -resistens og LADA-antistoffer i blodet, kunne forskerne identificere fem distinkte afarter af type 2-diabetes. Kategoriseringen viste sig at gå igen i en genetisk analyse.

»Vi fandt fem helt distinkte kategorier og replicerede det i to andre uafhængige kohorter. Derfor er resultatet robust,« siger Leif Groop.

Den videnskabelige artikel introducerer ikke alene læserne for patienter i hver af de fem grupper. Den kaster sig også ud i en diskussion om, hvorvidt man på nuværende tidspunkt giver disse patienter den optimale behandling.

Vores studie er mere operationelt. Det kan bruges direkte af en vilkårlig læge, der sidder med patienten i klinikken, siger Henning Beck-Nielsen, professor, endokrinologisk afdeling, OUHFoto: Niels-Bjørn Albinus

 

Ikke alle har gavn af metformin

Set i det lys er den første kategori ikke så interessant, da den rummer alle patienter med LADA. Denne kategori har ifølge analysen det mindste forbrug af metformin, hvilket kunne tyde på, at de fleste behandlingssteder efterhånden har styr på at identificere og behandle LADA, siger Leif Groop.

Også kategori to rummer relativt unge patienter, som stort set ikke producerer insulin. Disse patienter har dog ikke autoimmune antistoffer i blodet og har heller ikke noget genetisk til fælles med de patienter, der har type 1-diabetes. En stor del af patienterne får ifølge analysen metformin, selvom det slet ikke er det, de har behov for.

»Disse patienter skal have insulin i stort set samme doser som type 1-patienter,« siger Leif Groop og uddyber, at det er denne gruppe, der på grund af den massive fejlbehandling har den største risiko for at udvikle diabetisk øjensygdom.

»Andre forskere har været meget skeptiske over for, at vi fandt denne gruppe. Vi fik hele tiden kritik for, at det måtte være mis-klassificerede type 1. Men genetisk adskiller de sig totalt ved, at de har association til type 2,« siger Leif Groop.

Den tredje kategori rummer ældre, overvægtige patienter, der er ekstremt insulinresistente. Selvom de efter alt at dømme har godt styr på deres blodsukker, har de alligevel en meget høj risiko for at udvikle diabetisk øjensygdom, fedtlever, kroniske nyresygdomme og diabetisk nyresygdom.

»Det er blandt denne kategori, at vi finder den mindste andel af patienter på metformin, selvom det netop er denne gruppe, der på grund af deres svære insulinresistens ville have størst glæde af det,« siger Leif Groop.

Patienter i denne kategori har efter hans vurdering først og fremmest brug for medicin, der behandler insulinresistensen.

Kategorierne fire og fem dækker over milde former, hvoraf den ene ser ud til at være fremprovokeret af fedme, mens den anden opstår i alderdommen. Begge former kan, ifølge Leif Groop, holdes under kontrol med metformin og livsstilsændringer.

»Vores vigtige pointe er, at kategori fire og fem måske ikke behøver så meget behandling, fordi deres sygdom ikke forværres,« siger Leif Groop og tilføjer, at de første tre kategorier derimod kræver væsentlig mere behandling end den, lægerne giver dem i dag. »Så det, vi kan bruge vores studie til, er, at vi kan undgå overbehandling af visse kategorier og intensivere behandling for andre,« siger han.

Vores vigtigste pointe er, at kategori fire og fem måske ikke behøver så meget behandling, fordi deres sygdom ikke forværres, siger Leif Groop, professor, diabetes og endokrinologi, Lunds Universitet

Dansk tilgang mere simpel

Henning Beck-Nielsen har stor respekt for Leif Groops forskning. Af samme grund griber han også enhver chance for at komme til at arbejde sammen med ham. Denne gang synes Henning Beck-Nielsen dog, at det er hans eget studie, der har mest at byde på, fordi det er baseret på en fremgangsmåde, som han mener er mere anvendelig i hverdagen.

»Vores studie er mere operationelt. Det kan bruges direkte af en vilkårlig læge, der sidder med patienten i klinikken,« siger Henning Beck-Nielsen, der understreger forskellen på de to inddelinger ved at kalde sin egen patofysiologisk mod Groops, som han kalder statistisk.

»Vores inddeling er patofysiologisk, fordi vi prøver at finde årsagerne til de forskellige former for diabetes og så forsøger at behandle årsagen. At finde årsagerne gør det svenske ikke, da det alene er en statistisk inddeling,« siger han.

Det, Henning Beck-Nielsen og hans kolleger konkret har gjort, er at dykke ned i de data, der er høstet under det store danske studie DD2 (Danish Centre for Strategic Research in Type 2 Diabetes). Da de kun var interesserede i at se på data fra de patienter, der tidligere fik den klassiske type 2-diagnose, har de som udgangspunkt fjernet alle data fra LADA-patienter. Ud fra de resterende data har de efterfølgende udregnet patienternes insulinfølsomhed og insulinproduktion og plottet dem ind i et diagram. Det får data til at samle sig i tre distinkte kategorier: Dem, der laver for lidt insulin, dem, der har svært ved at optage det, og dem, der slås med begge problemer.

»Vi opnår de samme resultater,« siger Henning Beck-Nielsen og konstaterer, at Leif Groops kategori to og tre fuldstændigt svarer til hans kategori et og tre, mens hans kategori fire og fem svarer til hans kategori to. Dertil kommer Groops kategori af LADA-patienter, som han selv ser bort fra. Ved at forfølge forskellige veje når begge studier frem til, at der findes meget forskellige afarter af type 2-diabetes.

Der er bl.a.  patienter, hvis insulinproducerende celler  ikke virker tilstrækkeligt godt. Det problem kan man hverken løbe eller spise sig fra

Henning Beck-Nielsen, professor, endokrinologisk afdeling, OUH

Forsøg i gang i almen praksis

Jens Juul Holst, der er professor i medicinsk fysiologi ved Københavns Universitet, synes, de nye studier er interessante. Men han har svært ved at se de helt store kliniske perspektiver i dem. Det, de er nået frem til, har han hørt diabetologer sige til hinanden gennem de sidste 20 år.

»Så der er ikke noget nyt i det. For de fleste patienter handler det fortsat om at få løst deres problem med motion og diæt. Langt de fleste vil have gavn af en kostomlægning eller et nyt bevægemønster,« siger Jens Juul Holst og tilføjer:

»Hvis det ikke er tilstrækkeligt, så  kan lægemidler, der passer til patienten, tilføjes. F.eks. kan man undgå at give lægemidler, der giver vægtøgning, hvis patienten er overvægtig.«

Jens Juul Holst pointerer, at det ikke er nemt at lave en klassifikation af patienterne, der tillader, at man går ind og gør noget specielt.

»Der er ganske få patienter med en speciel genetisk eller immunologisk baggrund, hvor specielle forhold gør sig gældende,« siger Jens Juul Holst.

Henning Beck-Nielsen er uenig.

»Jens siger jo sådan, fordi han ikke beskæftiger sig med patienter. Han opfatter det stadig, som om alle mennesker med type 2-diabetes altid er dem med dårlige kostvaner og nedsat aktivitet. Men sådan er det ikke. For der er bla. patienter, hvis insulinproducerende celler ikke virker tilstrækkeligt godt. Det problem kan man hverken løbe eller spise væk,« siger Henning Beck-Nielsen, der peger på, at det at tabe sig også er lettere sagt end gjort.

»Folk kan ikke nødvendigvis slippe af med deres diabetes ved at løbe og spise mindre. For det første er det rigtig svært at få folk til det, og for det andet er der mange, som det ikke hjælper på, fordi type 2 er så meget andet end fedme og nedsat aktivitet. Og så er vi også tilbage ved at være nødt til at bruge lægemidler,« siger Henning Beck-Nielsen.

Han og hans kolleger tror så meget på deres resultater og fremgangsmåde, at de allerede for et par år siden har iværksat en prospektiv undersøgelse, der skal kaste lys over, i hvor høj grad praktiserende læger ved blot at måle insulinfølsomhed og insulinproduktion fra begyndelsen kan starte patienter op på den optimale behandling, eller om de fortsat er nødt til at prøve sig frem gennem en iterativ proces. Studiet, Individuel diabetesbehandling i almen praksis (IDA), kører på tredje år ud af i alt et årti. Studiet går ud på at prøve modellen af på i alt 1.200 patienter og sammenholde deres behandlingskvalitet med, hvordan det går et endnu større antal patienter, der er behandlet efter den klassiske model.

Studie bekræfter mistanke

Tina Vilsbøll ser som klinikchef og professor ved Steno Diabetes Center Copenhagen diabetespatienter hver eneste uge. Som kliniker synes hun, at studiet er »spændende«. Dels fordi det bekræfter den mistanke, hun og hendes kolleger har haft gennem længere tid. Og dels fordi det kan være en appetitvækker og inspirator for videre forskning.

»Det er begge vigtige studier. Banebrydende er måske store ord, men resultatet er et vigtigt studie forstået på den måde, at det slår fast, at type 2-diabetes ikke bare er type 2-diabetes. Studierne gør det klart, at vi skal være bedre til at diagnosticere patientens nuværende tilstand og samtidig fokusere på at give nogle evidensbaserede fremtidsudsigter for, hvordan det kommer til at gå den enkelte,« siger Tina Vilsbøll. Hun oplever især, at Leif Groop bringer vigtig viden til torvs ved at gøre det klart, at visse kategorier af patienter trods god blodsukkerkontrol har en særlig høj risiko for at få komplikationer. Det gælder især patienter i kategori tre – de svært insulinresistente.

»Det er velkendt for os, der har arbejdet med diabetes i klinikken gennem lang tid, at overvægtige, som er svært insulinresistente, er specielt udsatte, sådan som Groop netop beskriver i sin kategori tre. Og det, som Groop nu viser, er, at disse patienter har en øget risiko for nyresygdom på trods af, at de egentlig ligger rimeligt reguleret blodsukkermæssigt,« siger Tina Vilsbøll. Det fund synes hun er særligt vigtigt set i lyset af, at flere og flere danskere bliver overvægtige og dermed også mere insulinresistente.

»Groops studie pointerer, at vi som diabeteslæger skal gøre rigtig meget andet end at få blodsukkeret ned. Vi skal have en blodtrykssænkende behandling med de rigtige lægemidler, kolesterolet skal ned med de rigtige lægemidler, og de rigtige patienter skal have blodfortyndende behandling,« siger hun.

De nye studier gør det, ifølge Tina Vilsbøll, klart, at klinikere fremover skal blive bedre til at diagnosticere type 2-patienterne.Foto: Nils Meilvang

Skræddersyet behandling

Hvilke lægemidler der virker bedst på hvilke kategorier, siger hans studie dog ikke så meget om. Det skal kortlægges i videre studier.

»Nu skal vi videre til at skræddersy behandlingen for den enkelte person med diabetes. Idealscenariet vil være at tage nogle personer med diabetes, som repræsenterer de forskellige kategorier, og så randomisere dem i prospektive og blindede forsøg,« siger Tina Vilsbøll. Hun spår, at det bliver nogle langvarige studier, da arsenalet af diabetesmidler i dag er ret stort og hele tiden bliver udbygget med nye midler. Dertil kommer, at studierne ud over at måle på blodsukkeret også skal forholde sig til nyre- og hjertesygdomme.

»Det fantastiske ved at være diabeteslæge anno 2018 er, at der er så mange muligheder – det er på ingen måde udelukkende en snak om livsstilsændringer. I fremtiden skal vi blive endnu bedre til at identificere, præcis hvilken medicin der passer det enkelte individ med diabetes. Med ny viden og lægemidler får vi efterhånden den værktøjskasse, der skal til for at kunne give personer med diabetes en optimal behandling – vi skal blot finde ud af, hvilke værktøjer der virker på den enkelte patient,« siger Tina Vilsbøll.

Groops studie pointerer, at vi som diabetes-læger skal gøre rigtig meget andet end at få blodsukkeret ned

Tina Vilsbøll, klinikchef og professor, StenoDiabetes Center Copenhagen

Henning Beck-Nielsen er glad for, at Tina Vilsbøll som kliniker kan se meningen med de to studier, men han mener, at hun tager fejl, når hun siger, at studierne ikke kan bruges nu og her. Set fra hans stol kan studierne allerede i dag bruges til at identificere kategorierne et og tre.

»Det bør klinikerne gøre fra i morgen. Det kræver kun, at man ud over fasteblodsukker måler faste C-peptid og Gad-antistof,« siger Henning Beck-Nielsen

Kommentarer

Skriv kommentar