Professor Jens Juul Holst har altid interesseret sig for koblingen mellem blodsukkeret, vægten, overvægtskirurgi og udskilning af tarmhormoner.

Vi vidste med det samme, at vi havde fat i noget stort, så vi skyndte os at publicere vores resultater

Jens Juul Holst, professor

Det er han i dag, og det var han også for 40 år siden, hvor han som yngre forsker arbejdede på at identificere de ansvarlige stoffer bag inkretineffekten. Det er den virkningsmekanisme, hvormed fødeindtag inducerer en hormonfrigivelse i tarmen med indvirkning på insulinproduktionen i bugspytkirtlen.

I 1983 havde Jens Juul Holst lige lagt sidste hånd på en stor oversigtsartikel om netop inkretineffekten, og det stod klart, at selvom der var forsket intenst inden for området, var der stadig store huller i forskernes viden om, hvordan indtag af mad kunne lede til stimulering af insulin.

Helt specifikt manglede forskerne at kortlægge forstadiet til hormonet glukagon. For selvom forskere havde fået kortlagt aminosyrerækkefølgen af den ene del (glicentin) af dette proglukagon, manglede de stadig at finde den anden del.

»Vi kunne se, at der manglede noget i dette proglukagon, som vi mente kunne være vigtigt for blodsukkerkontrollen. Forstadiet måtte være større end bare glicentin, og der var vi så heldige at kunne læne os op ad nogle dygtige molekylærbiologer, som ud fra den genetiske kode til dette proglukagon kunne fortælle os, at proglukagon ud over glicentin også indeholdt to sekvenser, som vi dengang gav navnene glukagon-like peptide 1 (GLP1) og glukagon-like peptide 2 (GLP2),« forklarer Jens Juul Holst, om hvad der skete dengang for en del årtier siden, da kimene blev sået til nutidens største revolution inden for behandling af type 2-diabetes og overvægt.

GLP1 viste lovende effekt

Gruppens videre forskning i GLP1 og GLP2 viste hurtigt, at de to peptider faktisk bliver udskilt som ét samlet molekyle i bugspytkirtlen, men separat i tarmen. Det var altså muligt, at GLP’erne kunne være spændende hormoner, men det var ikke til at sige, hvor stor opdagelsen ville ende med at blive.

Jens Juul Holst fandt dog GLP’erne interessante nok til, at han over de næste måneder udviklede målemetoder til at analysere dem. Samtidig udførte gruppen af forskere forsøg, hvor de udsatte bugspytkirtler fra grise for kunstigt fremstillede versioner af, hvordan de mente, at GLP1 og GLP2 kunne se ud.

Resultaterne var dog ikke særligt interessante, da der ikke skete noget som helst.

Forskerne gjorde derfor det, at de i stedet ved hjælp af de nyudviklede målemetoder isolerede GLP1 fra ekstrakter fra grisetarme og mennesketarme, og da de udsatte en bugspytkirtel for det rene tarmhormon, vidste de, at de havde fat i noget, som var mere end almindeligt spændende.

»GLP1 gav et enormt respons på insulinudskillelsen, og det viste sig, at forudsigelserne om strukturen af de to tarmhormoner ud fra forstadiemolekylet havde været forkerte. Når vi i stedet tog det rene GLP1 direkte fra tarmen, havde det en enorm effekt, og det viste sig også, at det var seks aminosyrer kortere, end vi havde beregnet. Vi vidste med det samme, at vi havde fat i noget stort, så vi skyndte os at publicere vores resultater og kom ud med dem bare tre uger inden nogle amerikanske konkurrenter,« siger Jens Juul Holst.

GLP1 sænker blodsukkeret

Forud for opdagelsen af GLP1 havde forskerne i Jens Juul Holsts forskningsgruppe arbejdet med et andet tarmhormon, GIP. Den forskning havde vist, at selvom tarmhormonet havde en effekt på insulinsekretionen hos raske personer, virkede det ikke på personer med type 2-diabetes, der har skader på de insulinproducerende betaceller i bugspytkirtlen.

Det var forskernes forventning, at de ville se det samme med GLP1, men den forventning blev gjort til skamme over de næste fem år, hvor forskerne først kunne vise, at GLP1 ikke bare påvirker insulinsekretionen, men også hæmmer udskillelsen af glukagon, der sammen med insulin bestemmer blodsukkerniveauet.

»Det var nyt og spændende, at vi med GLP1 havde et hormon, som påvirkede både insulinsekretionen og glukagonsekretionen. Det pegede på en dobbelt effekt, som kunne være til gavn for personer med type 2-diabetes,« forklarer Jens Juul Holst.

Forskerne kunne i samme periode vise, at GLP1 også havde en fysiologisk indvirkning på både tømning af mavesækken og udskillelsen af mavesaft og bugspyt. Til sidst var der derfor ingen vej udenom for forskerne end at lave det første forsøg med behandling af personer med type 2-diabetes, som over fire timer fik en infusion med GLP1.

Resultaterne fra dette forsøg i 1993 blæste forskerne bagover.

»Det var et skelsættende forsøg, fordi vi formåede at bringe blodsukkeret hos personer med type 2-diabetes helt ned på et normalt niveau. Effekten skyldtes ganske rigtigt en stimulering af insulinsekretionen og en hæmning af glukagonsekretionen, og det stod nu klart, hvor stort det medicinske potentiale i GLP1 var,« siger Jens Juul Holst.

DPP4-hæmmere forhindrer nedbrydning af GLP1

Jens Juul Holst fortæller, at han på omkring dette tidspunkt også besluttede sig for at bruge alle sine kræfter på GLP1, fordi han også selv mente, at det kunne være banebrydende inden for behandling af type 2-diabetes.

En del kræfter blev brugt på at finde ud af, hvordan GLP1 bliver omsat i kroppen, og denne forskning viste blandt andet, at GLP1 er et substrat for enzymet DPP4. Det vil sige, at når GLP1 er til stede i kroppen, bliver det hurtigt nedbrudt af DPP4, og derfor er det heller ikke muligt at behandle hverken det ene eller det andet med infusioner af rent GLP1.

Tanken om at lave GLP1 til et lægemiddel blev lagt død med det samme, men gruppen kunne til gengæld vise, at hvis man hæmmede enzymet DPP4, kunne man også sikre bedre overlevelse af GLP1 med alle de positive effekter på insulinsekretion og glukagonsekretion. De foreslog derfor behandling af type 2-diabetes med DPP4 hæmmere.

Flere lægemiddelproducenter tog forskerne på ordet og kastede alle deres kræfter ind på at udvikle DPP4-hæmmere til behandling af diabetes. Over de kommende 20 år kom de til at tjene eksorbitante summer på denne helt nye form for diabetesmedicin.

»DPP4-hæmmerne udkonkurrerede hurtigt eksisterende lægemidler på markedet og skabte en helt ny forståelse for, hvor godt type 2-diabetes kan behandles ned,« siger Jens Juul Holst.

Fedtsyre forhindrer nedbrydning af GLP1

Tanken om at lave GLP1 om til et lægemiddel var dog ikke død endnu. Forsøg hos blandt andet Novo Nordisk, som Jens Juul Holst samarbejdede med som konsulent, viste blandt andet, at hvis man klistrede en fedtsyre på GLP1, kunne man opretholde effekten af tarmhormonet, uden at DPP4 kunne nedbryde det så hurtigt som ellers, og uden at det blev elimineret i nyrerne, som var et lige så stort problem.

Det første skud i bøssen blev til liraglutid, som blev en game changer for Novo Nordisk på markedet for både behandling af type 2-diabetes og i form af Saxenda som behandling til personer med svær overvægt.

Godkendelsen af behandlingen med liraglutid gik dog ikke som smurt i olie. I 2006, lige inden liraglutid stod til at blive godkendt, udkom rapporter om en kobling mellem brug af GLP1-lægemidler og øget risiko for udvikling af betændelse i bugspytkirtlen samt kræft i skjoldbruskkirtlen.

Til alt held viste senere meget omfangsrige undersøgelser, at denne association er nærmest ikkeeksisterende, og så kunne liraglutid komme på markedet meget forsinket i 2010.

»Vi sad ellers klar med champagne og det hele inden mødet i FDA’s rådgivende komite i 2006, men der kom altså til at gå nogle år, før den blev poppet,« siger Jens Juul Holst.

Semaglutid så dagens lys

På trods af problemerne med godkendelsen af liraglutid havde Novo Nordisk indset, at fremtiden inden for behandling af type 2-diabetes nok involverede GLP1. Konkurrenten Eli Lilly var allerede i fuld gang, og også hos Novo Nordisk begyndte man at drømme om at lave et GLP1-lægemiddel, der kun skulle injiceres én gang ugentligt.

Igen var Jens Juul Holst med som konsulent på arbejdet i den danske lægemiddelgigant, og efter nogle intense år kunne forskerne endelig levere lægemiddelkandidat ‘217’, som med en anden fedtsyre end liraglutids ikke bare kunne tages ugentligt i stedet for på dagsbasis, men også havde bedre effekt på insulinsekretionen og appetitten.

Denne nye lægemiddelkandidat fik navnet semaglutid.

De første studier med semaglutid pegede dog ikke entydigt i retning af, at lægemiddelkandidaten skulle løfte Novo Nordisk til helt nye højder på himlen over medicinalselskaber. I et første fase 2-forsøg fik forsøgsdeltagere med type 2-diabetes meget simpelt kvalme, når de fik den fulde dosis semaglutid.

Det problem løste forskerne dog ved at starte behandlingen langsomt og øge til den store dosis over 14 uger.

De efterfølgende forsøg viste desuden, at hvis man ikke bare gav forsøgsdeltagerne ét milligram semaglutid, men hele 2,4 milligram, havde det en voldsom effekt på vægten.

Wegovy var født.

»De resultater, som vi har set med Wegovy og konkurrenten fra Eli Lilly, tirzepatide, er helt sensationelle. Med tirzepatide har man set vægttab på gennemsnitligt 22 pct., hvilket bringer den behandling næsten helt op på niveau med fedmekirurgi. Samtidig er det vist, at hvis man kan tabe sig 15 pct. af sin kropsvægt, har man 85 pct. chance for at opnå remission for type 2-diabetes. Det er dermed helt afgørende for personer med tidlig type 2-diabetes, at de taber sig, og det gør de med Wegovy og tirzepatide,« forklarer Jens Juul Holst.

Tirzepatide er for nuværende kun godkendt til behandling af type 2-diabetes, men bliver formentlig godkendt til behandling af overvægt i 2023 eller 2024.

Effekt på mere end bare vægt og diabetes

Historien om GLP1-lægemidlerne kunne sådan set godt slutte her, men fortællingen er langt fra færdig.

Allerede med liraglutid viste studier, at GLP1-lægemidler kan have effekt på risikoen for hjerte-kar-komplikationer og hjerte-kar-død. Effekten synes kun endnu større ved behandling med semaglutid eller tirzepatide.

Så sent som i maj i år var forskere ude med foreløbige resultater fra et stort studie med 17.500 personer i behandling med Wegovy. Det studie viste en signifikant effekt af behandlingen på risikoen for hjerte-kar-problemer.

Jens Juul Holst er overbevist om, at vi over de kommende år kommer til at se flere studier, der viser en gavnlig effekt af behandling med et GLP1-lægemiddel på forskellige komorbiditeter til svær overvægt.

Det drejer sig blandt andet om type 2-diabetes, hjerte-kar-problemer, søvnapnø, depression og nyresygdom, som man ifølge professoren kan have rimelige forventninger om at kunne forhindre ved at behandle svær overvægt med for eksempel Wegovy.

»Det kan næsten ikke blive større. Helt parallelt har vi fulgt fedmekirurgien, og derfra ved vi, at den stadig giver et lidt større vægttab end det, vi ser ved medicinsk behandling. Vores bud er, at det skyldes, at vi med fedmekirurgi påvirker både GLP1 og et andet tarmhormon, PYY, hvilket kan lede til vægttab på op til 35 pct. Det kan man nok også opnå med medicin i fremtiden, i takt med at behandlingerne bliver yderligere udviklet, og så vil vi også se en markant effekt på forskellige risikofaktorer associeret med svær overvægt ligesom efter fedmekirurgi,« siger Jens Juul Holst.

Problem med mistet appetit

Den nyeste forskning i effekten af GLP-lægemidler antyder desuden, at behandlingen også kan have effekt på hjernens belønningssystem, og ud over at mindske lysten til at spise kan mindske lysten til alkohol og nikotin. Derfor ser Jens Juul Holst også, at GLP1 formentlig kommer til at spille en rolle inden for behandling af blandt andet alkoholmisbrug og rygetrang.

Effekten på hjernens belønningssystem er dog også en akilleshæl ved behandling med for eksempel Wegovy.

Jens Juul Holst fortæller om en kok, der arbejdede med haute cuisine, finere fransk kogekunst, og som i forbindelse med behandling for overvægt med et GLP1-lægemiddel fuldstændigt mistede interessen for mad og derfor endte med at hoppe fra behandlingen igen.

»Det er givetvis interessant at være i behandling med et GLP1-lægemiddel, når man taber sig en masse kilo, men på et tidspunkt taber man sig ikke mere, og så vil mange rigtig gerne have lysten til at spise tilbage igen. Problemet er, at når man stopper i behandlingerne, tager man på igen. Det har alle studier indtil videre vist,« siger Jens Juul Holst.

Vi har kun set begyndelsen

Og her er vi så kommet til det punkt, der indtil videre er enden på en lang rejse, som har taget 40 år. GLP1 har revolutioneret behandlingen af type 2-diabetes og svær overvægt, men endnu ved ingen, hvad der skal ske, efter at man har tabt sig en masse kilo.

Skal man være i behandling med for eksempel Wegovy resten af livet, eller er der en form for exit-program? Kan man trappe ned i behandling, eller skal den erstattes af noget andet?

Mens GLP1’s skæbne i mange år har været tegnet af forskere som Jens Juul Holst, kommer fremtiden i højere grad til at blive tegnet af politikere, der skal tage stilling til, om overvægt skal betegnes som en livslang sygdom på niveau med diabetes eller forhøjet kolesteroltal, som man er i livslang behandling for.

Viser det sig, at GLP1-lægemidlerne markant kan reducere risikoen for forskellige komorbiditeter til svær overvægt, kan det endda være, at livslang behandling decideret kan være godt for sundhedsøkonomien, da det kan være med til at reducere presset på sundhedsvæsenet, hvis færre personer udvikler diabetes, hjerte-kar-sygdom, overvægtassocieret kræft m.m.

»GLP1-lægemidler kommer til at ændre landskabet inden for, hvordan vi tænker i behandling og forebyggelse af kroniske sygdomme. Vi har kun lige taget hul på de muligheder, som ligger i behandlingen,« mener Jens Juul Holst.