Bedre ­billeder af hjernen skal opklare MS-mysterier
Foto: Joachim Rode

Bedre ­billeder af hjernen skal opklare MS-mysterier Danske forskere på Hvidovre Hospital kan med den kraftfulde 7 tesla MR-scanner se de skader i hjernens grå substans, som er usynlige på almindelige scannere. Som de første i verden er forskerne ved at kortlægge den præcise sammenhæng mellem specifikke læsioner i den grå substans og konkrete symptomer hos sklerosepatienter. Målet er at forbedre både forståelsen og behandlingen af den komplekse sygdom.

Når sklerose angriber nervecellerne i hjernen og rygmarven, medfører det alvorlige læsioner, som er årsagen til flere forskellige symptomer som nedsat muskelfunktion, føle-, balance- og synsforstyrrelser.

I løbet af det sidste årti er der kommet stor fokus på læsioner i det yderste område af hjernen, det område, som kaldes for den grå substans, ‘kortex’ eller populært for ‘hjernebarken’. Betydningen af skader i hjernebarken er dog stadig uklar, da konventionelle MR-scanninger kun til en vis grad kan kortlægge skaderne.

Det ønsker forskere ved MR-Forskningssektionen på Hvidovre Hospital at lave om på. I Hvidovre har man som det eneste sted i Danmark mulighed for at bruge en 7 tesla ultra-højfelts MR-scanner.

Scanneren kan tage billeder i en højere kvalitet, og den kan afsløre netop de skjulte læsioner i den grå substans, som forskerne mistænker for at spille en langt større rolle i fremkomsten af sklerosesymptomer end hidtil antaget.

Det fortæller Hartwig Siebner, der er professor i præcisionsmedicin ved Københavns Universitet og forskningsleder ved MR-forskningssektionen på Hvidovre Hospital. Han står i spidsen for det store skleroseprojekt, der blev skudt i gang på stedet sidste år.

Ifølge ham er læsionerne i den grå substans i lang tid blevet undervurderet inden for skleroseforskningen, bl.a. fordi man simpelthen ikke har haft teknologien til at se skaderne på scanningsbilleder.

»Derfor ved vi stadigvæk alt for lidt om, hvor stor en rolle de spiller for sygdommen, eller hvad de helt konkret betyder for symptomerne. Vi tror på, at de kortikale læsioner kan have en helt afgørende betydning for både de motoriske og sensoriske symptomer hos personer med multipel sklerose, og derfor er det helt fantastisk, at vi nu endelig kan få mulighed for at undersøge det,« siger Hartwig Siebner.

Første aha-oplevelse

I løbet af de første syv måneder har man i samarbejde med forskere i Holland etableret særlige scanningssekvenser specifikt gearet til ultrahøjfelts-MRI, så man kan lave de optimale billeder af læsioner i den grå substans.

Mads Just Madsen er ph.d.-studerende på projektet og i fuld gang med at inkludere de omkring 60 patienter med enten attakvis eller sekundær progressiv multipel sklerose samt en rask kontrolgruppe, som også skal indgå i studiet.
Deltagerne skal scannes og udføre en række funktionelle test, der skal finde sammenhængen mellem deres skader i den motoriske hjernebark og forringelser af deres håndfunktion.

Det er den første store aha-oplevelse og et gennembrud for os.

Mads Just Madsen, ph.d.-studerende

»I dag kan man ikke se de kortikale læsioner på de kliniske scanninger, og derfor er det også ret tit, at symptomer og fund på scanningerne ikke stemmer overens, eller at man ikke kan forklare alle symptomer ud fra scanningen. Det hul forsøger vi at lukke med det her studie ved at bruge den nyeste teknologi på området,« siger Mads Just Madsen.

Derfor er han også positivt overrasket over, at man på de første billeder af patienternes hjerner har været i stand til at identificere kortikale læsioner med stor præcision.

»Vi har allerede nu fundet mange grå substanslæsioner i alle kortikale makrostrukturer i hjernen. Det er den første store aha-oplevelse og et gennembrud for os, fordi vi som noget helt nyt er i stand til at se den her type læsioner på vores scanningsbilleder,« siger Mads Just Madsen.

Vigtig del af sygdommen

Interessen for de kortikale læsioner i hjernen og deres betydning for multipel sklerose har vundet stærkt frem i løbet af de seneste år. Tidligere har man primært fokuseret på læsionerne i den hvide substans og rygmarven, som ødelægger signaler fra hjernebark til muskel, men nu ved man, at selve hjernebarken også er involveret i problemerne, forklarer Hartwig Siebner.

»Når du får en blodprop i hjernen, så ved vi godt, hvilket område der skaber problemet. Men MS påvirker det centrale nervesystem meget diffust og udfolder sig i rigtig mange områder, som i den hvide substans, rygmarven, de dybe kerner, men også hjernebarken. Vi vil gerne gå i dybden og vide, hvilken rolle de kortikale læsioner spiller,« siger han.

Læsioner i hjernebarken kan ses tidligt i sygdomsforløbet, og nye studier viser, at jo flere kortikale læsioner man har på diagnosetidspunktet, jo større er risikoen for at konvertere til sekundær progressiv MS. »De her læsioner er altså en udbredt del af sygdommen, og derfor er det supervigtigt at blive klogere på, hvor stor den kliniske relevans er for at identificere dem,« siger Mads Just Madsen.

I 2018 udkom en revision af MR-diagnostikken på området i Lancet Neurology, som sammenlignede ældre diagnostiske kriterier for multipel sklerose med nyere diagnostiske kriterier. Her fandt man, at lægerne var blevet meget bedre til at diagnosticere patienterne tidligt med de nyere kriterier, men at påvisningen af kortikale læsioner ikke havde en positiv betydning for at stille en tidlig diagnose. Man kan imidlertid ikke konkludere, at kortikale læsioner ikke har en betydning, faktisk tværtimod, forklarer Mads Just Madsen.

»Det fund understreger netop, at man i dag slet ikke kan hverken opspore eller systematisk analysere kortikale læsioner i diagnostikken. Jeg er overbevist om, at optimering af MR-metoderne og fokus på de kortikale læsioner i klinikken kan fremme en tidligere diagnosticering og en bedre vurdering af sygdomsbyrden end i dag,« siger han.

Et væld af test

Som det er nu, har man kun en generel tese om, at den samlede mængde af læsioner i hjernebarken kan have en indvirkning på sygdommen. De danske forskere vil som de første se på de specifikke læsioners betydning for, hvordan patienten rent faktisk har det.

Jeg er overbevist om, at optimering af MR-metoderne og fokus på de kortikale læsioner i klinikken kan fremme en tidligere diagnosticering.

Mads Just Madsen, ph.d.-studerende

Derfor skal studiets deltagere igennem en række test af deres funktionsevne og kliniske symptomer samt elektrofysiologiske målinger, som belyser funktionen af nervecellerne i de områder af hjernebarken, der styrer muskelbevægelserne.

I første omgang er fokus på det område i hjernen, der styrer patienternes håndfunktion.

Hjernebilleder

Hjernen kan opdeles i den grå substans, som er hjernebarken, og den hvide substans, der ligger under hjernebarken. Med 7 tesla MR-scanneren er man i stand til at lave billeder i så høj en opløsning og med så gode kontrastforhold, at læsioner i den grå substans kan ses.

»Området er det mest ligetil for os at undersøge, fordi vi kender hver enkelt fingers placering i hjernen og kan matche stimulering af hjernecellerne med en motorisk reaktion. Problemer med håndfunktionen ser vi også hos rigtig mange af patienterne, og det er de mest synlige symptomer, som påvirker dem meget i deres hverdag,« siger Mads Just Madsen.

I de funktionelle MR-test bliver patienterne bedt om at bevæge fingrene én efter én for at måle den motoriske aktivitet og blodtilførslen i hjernen. Deres fingre bliver også udsat for vibration for at kortlægge den sensoriske aktivitet i hjernen.

Med teknikken transkraniel magnetisk stimulation (TMS) kan forskerne med et magnetisk felt stimulere lige præcis de områder i hjernen, der styrer hånden, og måle effekten. I en hjernebølgemåling (elektroencephalografi, EEG) kan de også måle responsen i hjernen, når der gives et lille elektrisk stød i fingrene.

Endelig kan forskerne med MR-spektroskopi måle balancen mellem hjernens inhiberende neurotransmitter, gamma-aminobutansyre (GABA) og faciliterende neurotransmitter, glutamat.

De mange test kan så til slut sammenlignes med de strukturelle MR-scanninger, så man kan se, hvordan aktiviteten er ændret i områder med læsioner. Resultaterne sammenlignes også med personer uden læsioner og den raske kontrolgruppe.

»Vores hypotese er, at der ikke er nogen aktivitet i områderne med læsioner. Enten er der et andet område i hjernen, som tager over, og så opretholder du din funktion, eller også mister du din funktion,« siger Mads Just Madsen, som fortæller, at man i de første data har set den forventede manglende aktivitet i de kortikale læsioner.

Forskerne ønsker at teste hypotesen om, at den specifikke placering og størrelsen på den enkelte læsion har en betydning for, hvordan læsionen påvirker håndfunktionen. De vil også undersøge årsagerne nærmere ved bl.a. at kigge på balancen mellem neurotransmittere.

»I hjernen kan man ikke bare lægge læsionerne sammen, da det har en stor betydning, hvor de er placeret henne. I sidste ende regner vi med, at vores fund fra håndområdet kan generaliseres til hele hjernen, hvilket selvfølgelig skal testes,« siger Mads Just Madsen.

Han peger på, at studiet indeholder patienter i alle ender af sygdomsspektret, og at det derfor også vil være muligt at sige noget om de kortikale læsioners betydning for prognosen. Da det kun er på et individuelt tværsnitsniveau, er det dog oplagt at udføre follow-up-studier med patienterne efter fem-syv år for at undersøge, hvordan deres kortikale læsioner og funktionsniveau udvikler sig over tid, forklarer han.

Ny kortikal variant?

Ud over at følge de inkluderede patienter i flere år har forskerne et ønske om på sigt at undersøge hjernebarken i patienter med primær progressiv MS. Samtidig vil de gerne se nærmere på, om der er en direkte sammenhæng mellem læsionerne i den hvide substans og læsionerne i den grå substans.

»Den helt store udfordring er faktisk, at der er næsten uendelige muligheder for, hvad vi kan bruge den nye teknologi til, når vi først har den. Det er ligesom at få et nyt legetøj,« siger Mads Just Madsen.

Teknologien bidrager til at gøre vores viden om sygdomme som MS mere sofistikeret og præcis, hvilket netop er Hartwig Siebners mission som professor i præcisionsmedicin. Han påpeger, at det i forlængelse af selve den immunologiske sygdomsprofil også er ekstremt vigtigt at se på de mikrostrukturelle og systemiske profiler af MS-sygdom ved hjælp af MR-baseret billeddannelse.

»Selvom dette studie måske lyder som ret basal forskning med nogle meget fundamentale spørgsmål, så kan det jo på længere sigt gå hen og blive prædiktivt og vejlede et behandlingsforløb som en konkret biomarkør i et terapeutisk studie,« siger han.

Et nyt studie i tidsskriftet BRAIN har desuden netop luftet ideen om, at der muligvis findes en særlig MS-biotype, hvor den grå substans og rygmarven er mere påvirket af primærlæsioner end den hvide substans – et mønster, som man ikke ser hos andre MS-biotyper.

»At der kan være en særlig undergruppe af MS-patienter med en såkaldt kortikal variant, er noget helt nyt, som vi måske kan være med til at belyse yderligere hos os, og som bevæger os endnu længere væk fra one size fits all-tankegangen,« siger Hartwig Siebner.

Vil vække opsigt

Det ultimative mål er at finde ud af, om de kortikale læsioner skal inddrages i den kliniske hverdag eller ej. Hvis de ikke skal det, er det fornuftigt at skifte spor nu. Men skal de inddrages, så kræver det massive investeringer og et helt nyt fokus, forklarer Mads Just Madsen. Og selv hvis studiernes opdagelser i forhold til kortikale læsioner viser sig at have stor klinisk relevans, skal de kvantificeres og gøres til et konkret værktøj.

»Det handler både om en eventuel optimering af de nuværende 1,5 og 3 tesla MR-scannere eller en investering i helt nye 7 tesla MR-scannere. I klinikken skal man være gearet til at prøve at finde kortikale læsioner, man skal inkludere en ny sekvens i scanningsprotokollen, og radiologerne skal begynde at kigge meget mere specifikt efter den her type læsioner,« siger Mads Just Madsen.

Når projektet er afsluttet, vil selve MRI-sekvenserne blive stillet til rådighed for de forskningsgrupper i verden, der har maskinen.

Hartwig Siebner forventer, at studiet kommer til at vække international opsigt.

»Der er ikke før lavet en kortlægning af det sensomotoriske system på så højt et niveau, hvor man kombinerer en helt ny MR-metode med de her avancerede fysiologiske målinger. Det bliver meget spændende at se, hvad det kan føre til,« siger han.

Danmarks eneste 7 tesla scanner er lige nu også ved at skabe gennembrud inden for områder som sund aldring, epilepsi og Parkinson-sygdom.

Skriv kommentar