‘Kvantespringsstudiet’, der forsvandt ad regionerne til Sidste år var der ingen tvivl: Hjerteforeningen og Dansk Cardiologisk Selskab var klar til at søsætte DANNOAC. For første gang ville man gennemføre et gigantisk reallife studie, hvor fire lægemidler bedømmes i forhold til hinanden for at sikre patienterne den bedst mulige antikoagulerende behandling. Men det højt profilerede studie er aldrig kommet i gang. Dagens Medicin udfolder her de stridsemner, som har rystet jorden under studiet.

Tilbage i sommeren 2016 lød budskabet fra Hjerteforeningen og Dansk Cardiologisk Selskab (DCS), at de var klar til at kickstarte et omfattende randomiseret cluster-studie, DANNOAC,  af de nye antikoagulerende NOAK-midler.

25 kardiologiske afdelinger på tværs af de fem regioner skulle ved indbyrdes randomisering bruge ét NOAK ad gangen i seks måneder, før de skiftede patienterne til et af de andre NOAKs i det følgende halvår.

Ambitionen var, fremgår det af den studieprotokol, som Hjerteforeningen har udarbejdet, over en toårig periode at sammenligne effekt og bivirkninger for de fire NOAKs, Pradaxa (dabigatran), Xarelto (rivaroxaban), Eliquis (apixaban) og Lixiana (edoxaban).

Hjerteforeningen og DCS ville dermed endeligt afklare, om de fire præparater ligeværdigt forebygger hjertedød og hospitalsindlæggelser hos hjertepatienter med atrieflimren (AF) og venøs tromboemboli, blodpropper i ben og lunger (VTE).

De fire NOAKs er forsøgt sammenlignet via data fra forskellige studier, men resultaterne er bl.a. farvede af, at studierne har haft forskellige inklusionskriterier og forskellige definitioner af effekt og bivirkninger, lyder det i studiets protokol som argument for, at der er behov for et head to head-studie af alle fire midler.

Studiet var planlagt til at begynde i oktober 2016, og annonceringen fik flere anprisende ord med på vejen: »DANNOAC er et kvantespring inden for vores forskning, da vi kan kombinere vores registerforskning med et randomiseret design,« lød det i starten af juni sidste år fra læge Casper Bang, der er seniorforsker i Hjerteforeningen og primær investigator på studiet.

Nu — knap et halvt år efter den fastsatte startdato — er DANNOAC stadig ikke kommet fra start. DANNOAC er strandet i de regionale lægemiddelkomitéer, hvor tvivlsspørgsmål om økonomi, etik og realiserbarhed af studiet har sat det på standby på ubestemt tid.

Hvad med RADS-vejledningen?

gunnar_gislason
»Vi gik i gang med at designe DANNOAC for godt to år siden. På daværende tidspunkt kunne vi slet ikke forestille os, at RADS ville drage en konklusion om Pradaxa, der stred imod europæiske anbefalinger,« siger Gunnar Gislaso, Hjerteforeningens forskningschef — og medlem af bestyrelsen i DCS.

Tidligt på sommeren 2016 oplyste Hjerteforeningen og DCS, at DANNOAC ville blive sat i gang på de kardiologiske afdelinger i oktober samme år.

Region Hovedstadens videnskabsetiske komité samt en række faglige selskaber havde blåstemplet studiet, men udmeldingen kom, før regionerne var blevet taget i ed. Og i de regionale lægemiddelkomitéer fik studiet ikke den samme varme modtagelse.

I oktober 2016 samlede det nyoprettede Tværregionale Forum for koordination af medicin (Forum) de regionale lægemiddelkomitéers indvendinger i et fælles brev til Hjerteforeningen. Heri fremgår det, at ét stridspunkt har været vejledningen for antikoagulationsbehandling ved non-valvulær atrieflimren fra Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS).

En meget omdiskuteret vejledning, der i sin første form udkom i juni sidste år. Med reference til et bredt udsnit af videnskabelige studier konkluderede fagudvalget under RADS, at Pradaxa, det ældste af de fire NOAKs, ikke skulle sidestilles med de tre øvrige midler. Den primære årsag lød, at Pradaxa hyppigere end de andre NOAKs forårsager nyreproblemer hos patienterne.

Den afgørelse fik lægemiddelkomitéerne til at sætte spørgsmålstegn ved, om studiedesignet stred imod anbefalingen fra RADS. I brevet fra Forum lød det, at Pradaxas status er ’en udfordring for lægemiddelkomitéernes anbefaling af deltagelse i DANNOAC-projektet, idet en deltagelse på de nuværende præmisser vil tvinge afdelinger landet over til at fravige anbefalingerne fra RADS (…)’.

Ifølge Hjerteforeningens forskningschef — og medlem af bestyrelsen i DCS — Gunnar Gislason er denne bekymring nu skudt til hjørne. Kommentarer fra flere faglige fløje og fra producenten af Pradaxa, Boehringer Ingelheim, fik i september sidste år RADS’ fagudvalg til at revidere vejledningens bag grundsnotat, så formuleringen ‘en svag anbefaling imod’ blev ændret til ‘en svag anbefaling for’ Pradaxa.

»Pradaxa har den begrænsning, at det ikke kan gives til et lige så bredt udvalg af patienter som de resterende NOAK-midler, men med den reviderede vejledning lukker RADS ned for lægemiddelkomitéernes bekymringerne om studiedesignet. Det er vigtigt for mig at anføre, at patienter, som ikke opfylder kriterierne for en behandling med Pradaxa, ikke skal inkluderes i en Pradaxa-arm. Studiet vil ikke bryde med anbefalingerne fra RADS,« siger Gunnar Gislason.

Han tilføjer, at det kom som en stor overraskelse for Hjerteforeningen såvel som for DCS, at RADS-vejledningen i første omgang faldt ud, som den gjorde.

»Vi gik i gang med at designe DANNOAC for godt to år siden. På daværende tidspunkt kunne vi slet ikke forestille os, at RADS ville drage en konklusion om Pradaxa, der stred imod europæiske anbefalinger. Havde RADS holdt fast i ordlyden i det første baggrundsnotat, så havde det givet udfordringer for os i forhold til at gennemføre DANNOAC,« siger Gunnar Gislason.

Dagens Medicin: »Hvorfor afventede I ikke RADS-vejledningen, før I designede DANNOAC og annoncerede studiet offentligt? 

»Det kom som sagt meget bag på os, at vejledningen faldt ud, som den gjorde. Men med de faglige selskabers kommentarer og en efterfølgende dialog med RADS følte vi os sikre på, at vejledningen ikke ville bestå i sin oprindelige form. DANNOAC var desuden vedtaget i faglige kredse og accepteret af Videnskabsetisk Komité og Sundhedsstyrelsen. Derfor mente vi, at det var rigtigt at omtale studiet, som om det kunne gennemføres,« siger Gunnar Gislason.

Dansk Selskab for Geriatri, Dansk Neurologisk Selskab, Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase og Dansk Selskab for Apopleksi havde på daværende tidspunkt godkendt studiet.

Et hug i patienternes lommer 

De omkring 18.000 tilfældigt udvalgte patienter, der planmæssigt skal inkluderes i DANNOAC, vil ifølge studiets protokol i to år efter behandlingsstart blive fulgt via sygdomsregistrene og vurderes ud fra et kombineret endepunkt.

For AF-patienter er endepunktet død, blodprop i hjerte, hoved, lunger og ben samt intrakranielle blødninger, mens det for VTE-patienter er død og blodprop i lunger og ben. Dertil følger compliance, og for AF-patienter to endepunkter for sikkerhed, et for behandlingskrævende blødning og et for andre årsager til indlæggelse.

I brevet fra Forum lyder det, at patienternes involvering i DANNOAC »ikke nødvendigvis er udgiftsneutralt for den enkelte patient. Det vil medføre en merudgift for de patienter, der sættes i behandling i de måneder, hvor afdelingen er randomiseret til at opstarte patienterne med fx Eliquis eller Pradaxa«.

Det tilføjes, at Region Midtjylland har skønnet, at det for flertallet af de midtjyske patienter vil svare til en egenbetaling på mellem 300 og 500 kr. om året, afhængig af den individuelle tilskudsstatus og prissvingninger i almen praksis. At pålægge patienterne en merudgift til medicin kan desuden være i strid med sundhedsloven, lyder det.

»Vi ser, at en del patienter i begyndelsen af deres tilskudsperiode vælger medicin fra, fordi de skal betale det hele selv. Så det var et problem, vi var nødt til at konfrontere Hjerteforeningen med,« siger professor Hanne Rolighed, der er formand for Forum.

Hun fortsætter: »DANNOAC er et omfattende studie, der efter planen skal inkludere alle nye patienter, som skal startes op i blodfortyndende behandling. Det ansporer til et andet forbrug end det, de fire regioner har lagt sig fast på i dag. Sådan et studie, der vil påvirke de regionale rekommandationer og valget af medicin til hjertepatienter, har vi ikke set tidligere, og det har været omstændeligt at tage stilling til konsekvenser af at indføre det.«

I Hjerteforeningens og DCS’ svar til Forum fra november sidste år vedlagde foreningen en oversigt over prisforskellen på de fire NOAK’s med en kommentar om, at foreningen er bevidst om, at prisforskellen kan betyde, at patienterne betaler en højere pris afhængig af behandlingsvalg. Heraf ses det, at prisforskellen mellem det dyreste NOAK (Eliquis) og det billigste (Lixiana) er knap 150 kr. i egenbetaling for patienterne på årsbasis.

For nogle patienter kan det betyde lidt større egenbetaling, mens det for andre kan betyde mindre egenbetaling, alt afhængig af hvilken standard NOAK-behandling, der anvendes på sygehuset.

»Vi har lavet et udkast til en kommunikationsplan, der skal sikre, at alle involverede i studiet bliver tilstrækkeligt informeret. Det dækker også over, at patienterne skal have at vide, at de har ret til at fravælge et præparat og blive skiftet til et billigere alternativ. Vælger de det, udgår de af studiet,« forklarer Gunnar Gislason og tilføjer, at Hjerteforeningens beregninger viser, at studiets resultater er valide, så længe frafaldet af patienter ikke overstiger 20 pct.

At Hjerteforeningen i sit tilbagesvar gjorde det klart, at patienterne vil blive tydeligt informeret om deres rettigheder før studiets opstart, ser Hanne Rolighed meget positivt på. »Det har været vigtigt — både patientretligt og økonomisk — at få en afklaring på,« siger hun.

I clinch med regionale budgetter 

Processen omkring DANNOAC har været lang og omstændelig, og set i bakspejlet kunne Hanne Rolighed godt have ønsket sig, at Hjerteforeningen havde haft mere øje for, hvad der kunne lade sig gøre inden for de organisatoriske rammer i regionerne og i praksissektoren, førend de bad lægemiddelkomitéerne tage stilling til studiets design.

Men hun vurderer, at dialogen med Hjerteforeningen har været givende og har ført til en præcisering og en afklaring af tvivlsspørgsmål fra de regionale lægemiddelkomitéer. Skoen trykker imidlertid stadig på et punkt:

Regionerne har lidt forskellig praksis for tilbagerefusion af medicinudgifter til afdelingerne. Specielt kan der opstå udfordringer, hvis afdelingerne ikke efterlever de vedtagne behandlingsvejledninger fra RADS.

»Dét, der står tilbage, er, at NOAK-midlerne uomgængeligt er dyrere end warfarin. Vi er meget positivt stemte over for, at der laves nye studier, men de enkelte regioner er også nødt til at være realistiske omkring, hvad budgettet kan rumme. Hvis en region fra den ene dag til den anden sætter flere patienter i behandling med de dyrere NOAK-midler, skal regionen kunne gøre rede for denne ekstraudgift,« siger hun.

I Region Hovedstaden, hvor Hanne Rolighed sidder som næstformand i lægemiddelkomitéen, har regionen besluttet, »at det er acceptabelt at gennemføre studiet med regionens hospitaler (relevante afd.) som deltagere,«, som det lyder i et mødereferat fra midten af december.

Hanne Rolighed siger, at Region Hovedstaden er den region, der procentvis har flest patienter i behandling med NOAK i forhold til procentdelen af patienter i behandling med warfarin, og derfor vil det ikke påvirke budgettet synderligt at deltage i DANNOAC.

»Men de økonomiske forhold og forbruget i de andre regioner kan være et andet, og i så fald vil konsekvenserne af at deltage også være nogle andre,« siger hun.

Af et referat fra et møde i lægemiddelkomitéen i Region Midtjylland i september 2016 fremgår det f.eks., at Xarelto er det anbefalede NOAK valgt på baggrund af midlets pris og compliance. Hvis regionen i forbindelse med DANNOAC i perioder skal anvende dyrere alternativer, kan det blive vanskeligt at overholde budgettet, lyder det.

Respekt for bekymringer

Gunnar Gislason respekterer, at de regionale lægemiddelkomitéer bekymrer sig om økonomi, men han mener ikke, at økonomien er så stort et ‘issue’, som det frygtes. Han henviser til en økonomisk analyse foretaget i Region Hovedstaden i 2015, der viser, at udgifterne til NOAKs på sygehusene er begrænset, og at mindre prisforskelle de fire midler imellem derfor ikke vil være nogen stor post på budgettet.

»Flere regioner har udtrykt stor bekymring for, at deres deltagelse i DANNOAC vil være en stor ekstraudgift for dem. Vores analyser viser, at langt de fleste nye AF- og VTE-patienter i dag startes op i NOAK-behandling frem for warfarin, hvilket også er det, der prioriteres i RADS-vejledningen. Med den udvikling in mente viser vores beregninger, at deltagelsen i DANNOAC ikke vil betyde en merudgift for regionerne,« siger Gunnar Gislason og fortsætter:

»Det er vigtigt at fremhæve, at studiet ikke ændrer ved daglig praksis. Det er kun de patienter, hvor der er indikation for at starte NOAK-behandling, som indgår i studiet. DANNOAC har altså ikke indflydelse på warfarin-behandling i regionerne.«

Han tilføjer, at de løbende skift mellem NOAK-midlerne endvidere vil være med til at udligne den merudgift, regionerne frygter.

»Når patienterne i en region i seks måneder randomiseres til at starte op på Lixiana, som er det billigste NOAK, vil regionen opnå en besparelse. Den besparelse vil opveje den merudgift, som vil pålægges regionen i perioden, hvor patienterne sættes i behandling med Eliquis, som er det dyreste middel,« siger Gunnar Gislasson.

Andre kilder, som Dagens Medicin har været i kontakt med, peger på, at studiet i den toårige periode, det strækker sig over, eliminerer incitamentet til konkurrence producenterne imellem ved at tildele den enkelte producent eksakt 25 pct. af markedet.

Det vil gøre det vanskeligt at forhandle rabataftaler i hus, lyder det.

Det er nu op til regionerne, om de vil deltage i DANNOAC.

Tilknytninger

Følgende tilknytninger til medicinal- og medicovirksomheder er indberettet til Lægemiddelstyrelsen:
Gunnar Gislason: AstraZeneca, Novo Nordisk, H. Lundbeck, ALK-Abello, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Bayer, Daiichi Sankyo, MSD, Novartis, Sanofi Aventis

Hanne Rolighed Christensen: Ingen

Skriv kommentar