Institut for Rationel Farmakologi (IRF) fraråder brugen af det blodfortyndende lægemiddel Eliquis til AK-behandling af de patienter, der har nedsat nyrefunktion.

Udmeldingen kommer efter, at IRF har gransket de videnskabelige artikler, der ligger til grund EMAs godkendelse af lægemidlet og har fået mistanke om, at Pfizer angiver misvisende tal for, hvor stor en andel af den stofmængde, der er optaget i blodet, som udskilles via nyrerne – den såkaldte nyre-clearance. Mens nyre-clearance ifølge Pfizer kun er 27 procent, mener IRF, at den er 50 pct, hvilket ifølge afdelingslæge Thor Grønlykke har store konsekvenser for patienterne.

»Eliquis er efter vores vurdering uegnet til patienter med nedsat nyrefunktion, da man med en udskillelse på 50 pct. frem for 27 pct. er nødt til at stoppe behandlingen hos patienterne, når deres nyrefunktion, f.eks. ved akut sygdom, midlertidigt bliver yderligere forringet,« siger Thor Grønlykke.

Han uddyber, at IRF af denne grund nu anbefaler, at man helt undlader at bruge Eliquis til patienter med nedsat nyrefunktion og istedet holder sig til warfarin.

Ingen medicin ved akut sygdom
IRF’s udmelding giver næring til en eksisterende debat om sikkerheden ved Eliquis og andre NOAK-midler – en ny type blodfortyndende lægemidler, hvis koncentration i blodet i modsætning til warfarin hverken kan eller skal monitoreres. For en nyresvag patient er den manglende monitorering efter IRFs vurdering problematisk, da en syg nyre bruger væsentligt længere tid på at udskille stoffet end en rask. Konsekvensen er, at stofkoncentrationen i den syges blod er højere, hvilket øger risikoen for alvorlig blødning. For at forebygge, at stoffet ophober sig blodet anbefaler Pfizer en reduceret dosis til nyresyge patienter på 2 gange 2,5 mg frem for den normale dosis på 2 gange 5 mg i produktresumeet.

Men IRF frygter, at dette ved akut sygdom ikke er nok.

»Konsekvensen er bl.a., at alle patienter skal have målt nyrefunktion ved akut sygdom, hvilket ofte kræver indlæggelse til stor gene for patienterne,« siger Thor Grønlykke.

Et spørgsmål om definition
Thor Grønlykke begyndte at grave i clearance af Eliquis i forbindelse med, at IRF havde fokus på AK-behandling af atrieflimmer. Under revurderingen af området blev IRF opmærksomme på, at en betydelig del af patienterne også var nyresvage, da begge lidelser udvikler sig i takt med, at man bliver ældre. Flere NOAK-midler er godkendt til AK-behandling af denne type patienter, men Thor Grønlykke og hans kolleger fik særlig interesse for Eliquis, da det gik op for dem, at de videnskabelige referencer, der ligger til grund for godkendelsen af lægemidlet, brugte begrebet clearance forskelligt. Hvor den gængse måde at opgøre clearance er nyrernes udskillelse af den optagne stofmængde i blodet, som kun er halvdelen af en pille, bruger den bærende videnskabelige artikel, forfattet af Raghaven et al., betegnelsen til at beskrive, hvor meget nyrerne udskiller af hele den indtagne dosis.

»Når man ser på de data, der ligger til grund for Pfizers produktresumé, er det klart, at definitionerne ikke er anvendt korrekt. Raghavens såvel som flere andre af de publicerede artikler fra firmaet er svært forståelige, men vi har skrevet til forfatterne, for at gøre dem opmærksomme på, at deres opgørelsesmåde for udskillelsen af uomdannet lægemiddel er forkert og at det er noget, der skal rettes,« siger Thor Grønlykke.

Farmakologer bekræfter mistanke
Thor Grønlykke kontaktede for nylig Pfizer for at diskutere problemstillingen, men mailkorrespondancen mellem de to parter vidner om, at Pfizer dengang afviste, at der skulle være noget problem.

Dagens Medicin har bedt Stig Ejdrup Andersen fra Klinisk Farmakologisk Enhed i Region Sjælland om at kaste et blik på de videnskabelige artikler, som IRF mener, der er fejl i. Og han vurderer, at IRF godt kan have ret.

»Hvis Pfizer ikke har målt nyreclearance men bare regnet baglæns fra Raghavans studie, så har Pfizer lavet en fejl, og så har Thor Grønlykke ret. Det kan jeg imidlertid ikke kontrollere. Kun Pfizer ved, hvilke data, der ligger til grund for denne beregning,« skriver Stig Ejdrup Andersen i en mail til Dagens Medicin og fortsætter:

»Det, som driller, er optagelsen fra tarmen. Kun ca. halvdelen af en dosis optages fra tarmen, resten udskilles direkte med afføringen. Miseren opstår, når man regner med procenter. Hvis 27 pct. af den doserede mængde udskilles gennem nyrerne, men kun halvdelen overhovedet optages i blodet, så er det jo faktisk ca. 54 pct. af lægemidlet i blodet, som udskilles gennem nyrerne.«

Farmakologer ved Klinisk farmakologisk afdeling, Bispebjerg Hospital vurderer også, at der sandsynligvis er sket en fejl.

»Hvis disse data, som er behæftet med nogen usikkerhed, holder, så finder vi, som Thor Grønlykke siger, at urin-clearance er ca. 50 pct. af totalclearance,« skriver overlæge Lene Ørskov Reuther, der har vurderet materialet sammen med sine kolleger Peter Kampmann og Hanne Rolighed Christensen.

Sidstnævnte skriver i en mail, at hun finder diskussionen om, hvorvidt Eliquis kan bruges til denne type patienter vigtig, men at den efter hendes mening skal foregå i dialog mellem firmaet, IRF og Sundhedsstyrelsen. Derfor ønsker hun og hendes kolleger ikke at kommentere sagen yderligere.

IRF: En sag for EMA
I en mail til Dagens Medicin skriver Pfizers senior manager i Public Affairs & Policy Hans-Jacob Randskov, at virksomheden sammen med sin partner Bristol-Myers Squibb nu har indledt en dialog med IRF om dosering af blodfortyndende medicin hos patienter med nedsat nyrefunktion.

»Vi ønsker ikke at føre dialog med IRF om dette emne gennem medierne. Derfor ønsker vi ikke at udtale os til Dagens Medicin / Dagens Pharma,« står der i mailen.

Thor Grønlykke bekræfter, at IRF har fået et brev fra virksomhederne.

»Jeg har skrevet til Sundhedsstyrelsens godkendelsesafdeling og har bedt den om at overveje at tage sagen op i EMA. Når vi i IRF har brugt tid på dette, er det fordi det har stor betydning for læger og patienter,« siger han.