Nedenstående indlæg er forfattet af Helge Kasch, Aarhus Universitetshospital, Bo Biering-Sørensen, Rigshospitalet, Københavns Universitetshospital, Salome Kristensen, Aalborg Universitetshospital, Lene Wohlfahrt Dreyer, Aalborg Universitetshospital, Kristian Kjær-Staal Petersen, Aalborg Universitet, Lars Arendt-Nielsen, Aalborg Universitetshospital

I Dagens Medicin 20. december 2022 anfører Horsted et al., at man med baggrund i en nyligt publiceret artikel i European Journal of Pain (1), ‘Safety and effectiveness of cannabinoids to Danish patients with treatment refractory chronic pain – A retrospective observational real-world study’, har vist, at medicinsk cannabisbehandling er sikkert, samfundsøkonomisk ansvarligt og effektivt. 

Artiklen har givet anledning til debat på Dagens Medicins hjemmeside og i andre fora. 

Vi har forfattet en kommentar (2), som er antaget til publikation i næstkommende udgave af European Journal of Pain, (EURJPAIN-D-23-00115R1 Methodology considerations for the paper published by Horsted et al., 2022 in the European Journal of Pain). 

Med den antagne kommentar tillader vi os her at udlede hovedkritikpunkter og konklusion. 

I Horsted et al.’s retrospektive, ikke-kontrollerede og ikke-randomiserede eksplorative studie rapporteres bivirkninger samt sikkerhed ved brug af cannabinoider (THC, CBD og kombination af disse) (2) samt smertestillende effekt ved cannabisbaseret medicin (1). 

I et nyligt publiceret stort arbejde fra The International Association for the Study of Pain (IASP) (3-14) konkluderedes, at ‘tilgængelig viden (med de begrænsninger, der er i antallet af gode kliniske studier) kan på nuværende tidspunkt hverken be- eller afkræfte, at cannabinoider, cannabis eller cannabisbaseret medicin har klinisk effekt og er sikkert at anvende’.

Der anbefales fra IASP, at fremtidige studier følger meget strikte regler for gennemførelse af kliniske studier for at sikre en evidensbaseret tilgang til cannabis behandling og vidensformidling generelt.

Studiet af Horsted et al. (1) er ikke monitoreret af Lægemiddelstyrelsen, og det følger ikke GCP (Good Clinical Practice). Studiet har ej heller forud for dets initiering været anmeldt til ClinicalTrials.gov. Det sidstnævnte er dog ikke et formelt krav for retrospektive lægemiddelstudier ved publikation i European Journal of Pain.

Forfatterne refererer i artiklen kun i meget begrænset omfang til eksisterende randomiserede velgennemførte placebokontrollerede studier. 

Her gælder aktuelt, at de forefindende studier langt overvejende er negative, altså ikke viser større effekt af cannabis behandling end ved placebo.

Den aktuelt beskrevne effekt på smerte hos Horsted et al. var ca. 25 pct., med en gennemsnitlig reduktion i smerteintensitet (numerisk skala 0-10) fra 7.0 til 5.2. 

Det svarer til den effekt, som typisk opnås i placebogruppen i randomiserede, kontrollerede smertestudier (15-23). 

Der er i studiet et betydeligt frafald af deltagere, og af de oprindeligt 826 deltagere ses kun komplet opfølgning hos 214, og 122 stoppede uden nærmere forklaring. Yderligere 243 blev registreret som ikke muligt at kontakte siden hen (lost to follow-up).

Det er desværre i artiklens medfølgende materiale ikke gjort muligt at gennemføre en analyse på den store gruppe, altså over 40 pct., som ikke fortsatte med behandlingen.

Disse data anser vi for nødvendige at have adgang til, både i forhold til at kunne vurdere bivirkninger og sikkerhed, men også for at vurdere den smertestillende effekt samt at bibringe til en retvisende formidling. 

Konklusion: 

Samlet er vores vurdering, at dette ikke-kontrollerede cannabisstudie (1) ikke bidrager med ny afgørende og retvisende viden, og studiet øger derfor ikke evidensen for brug af cannabisbaseret medicin til smertepatienter.

Den rapporterede effekt er med de mest positive vurderinger højst på linje med placeboeffekt, der typisk er på 25-40 pct., når det opgøres i velgennemførte randomiserede smertebehandlingsstudier.

Når en meget stor delmængde (+40 pct.) af de oprindeligt inkluderede deltageres data ikke kan indgå i den endelige opgørelse af resultaterne, mener vi, at det kompromitterer integriteten og validiteten af forfatternes konklusioner.

Der er således ikke sket en blåstempling af medicinsk cannabis, og det er ikke på tide at opprioritere cannabisbaseret smertebehandling. Men det er fortsat tid til at gennemføre placebokontrollerede kliniske behandlingsstudier med cannabisbaseret medicin i henhold til GCP-guidelines.

REFERENCER

1. Horsted T, Hesthaven KL, Leutscher PDC. Safety and effectiveness of cannabinoids to Danish patients with treatment refractory chronic pain – A retrospective observational real-world study. Eur J Pain. 2023 Feb;27(2):234-247

2. Arendt-Nielsen L, Petersen KSK, Dreyer L, Kristensen S, Rasmussen S, Biering-Sørensen B, Kasch H, Rice A. Methodology considerations for the paper published by Horsted et al., 2023 in the European Journal of Pain, 2023, In Press.

3. Rice ASC, Belton J, Arendt Nielsen L. Presenting the outputs of the IASP Presidential Task Force on Cannabis and Cannabinoid Analgesia. Pain. 2021;162 (Suppl 1):S3–4.

4. IASP Presidential Task Force on Cannabis and Cannabinoid Analgesia. International Association for the Study of Pain Presidential Task Force on Cannabis and Cannabinoid Analgesia position statement. Pain. 2021;162 (Suppl 1):S1–2.

5. Haroutounian S, Arendt-Nielsen L, Belton J, Blyth FM, Degenhardt L, Di Forti M, et al. International Association for the Study of Pain Presidential Task Force on Cannabis and Cannabinoid Analgesia: research agenda on the use of cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicines for pain management. Pain. 2021;162 (Suppl 1):S117–24.

6. Bell RF, Kalso EA. Cannabinoids for pain or profit? Pain. 2021;162:S125–6.

7. Finn DP, Haroutounian S, Hohmann AG, Krane E, Soliman N, Rice ASC. Cannabinoids, the endocannabinoid system, and pain: a review of preclinical studies. Pain. 2021;162 (Suppl 1):S5–25.

8. Soliman N, Haroutounian S, Hohmann AG, Krane E, Liao J, Macleod M, et al. Systematic review and meta-analysis of cannabinoids, cannabis-based medicines, and endocannabinoid system modulators tested for antinociceptive effects in animal models of injury-related or pathological persistent pain. Pain. 2021;162 (Suppl 1):S26–44.

9. Moore RA, Fisher E, Finn DP, Finnerup NB, Gilron I, Haroutounian S, et al. Cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicines for pain management: an overview of systematic reviews. 2021;162
(Suppl 1):S67–79.

10. Fisher E, Moore RA, Fogarty AE, Finn DP, Finnerup NB, Gilron I, et al. Cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicine for pain management: a systematic review of randomised controlled
trials. Pain. 2021;162 (Suppl 1):S45–66.

11. Mohiuddin M, Blyth FM, Degenhardt L, Di Forti M, Eccleston C, Haroutounian S, et al. General risks of harm with cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicine possibly relevant to patients receiving these for pain management: an overview of systematic reviews. Pain. 2021;162 (Suppl 1):S80–96.

12. Sideli L, Trotta G, Spinazzola E, La Cascia C, Di Forti M. Adverse effects of heavy cannabis use: even plants can harm the brain. Pain [Internet]. 2021;162 (Suppl 1):S97–104.

13. Zinboonyahgoon N, Srisuma S, Limsawart W, Rice ASC, Suthisisang C. Medicinal cannabis in Thailand: 1-year experience after legalization. Pain [Internet]. 2021;162 (Suppl 1):S105–9.

14. Haroutounian S, Gilron I, Belton J, Degenhardt L, Di Forti M, Finn DP, et al. Societal issues and policy implications related to the use of cannabinoids, cannabis, and cannabis-based medicines for pain management. Pain [Internet]. 2021;162 (Suppl 1):S110–6.

15. Vela J, Dreyer L, Petersen KK, Arendt-Nielsen L, Duch KS, Kristensen S. Cannabidiol treatment in hand osteoarthritis and psoriatic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Pain. 2022;163(6):1206–14.

16. Zubcevic K, Petersen M, Bach FW, Heinesen A, Enggaard TP, Almdal TP, et al. Oral capsules of tetrahydro-cannabinol (THC), cannabidiol (CBD) and their combination in peripheral neuropathic pain treatment. Eur J Pain. 2022 Dec 26; In press.

17. Schneider T, Zurbriggen L, Dieterle M, Mauermann E, Frei P, Mercer-Chalmers-Bender K, et al. Pain response to cannabidiol in induced acute nociceptive pain, allodynia, and hyperalgesia by using a model mimicking acute pain in healthy adults in a randomized trial (CANAB I). Pain. 2022;163(1):e62-e71

18. Dieterle M, Zurbriggen L, Mauermann E, Mercer-Chalmers-Bender K, Frei P, Ruppen W, et al. Pain response to cannabidiol in opioid-induced hyperalgesia, acute nociceptive pain, and allodynia using a model mimicking acute pain in healthy adults in a randomized trial (CANAB II). Pain. 2022;163(10):1919–28.

19. McQuay H, Carroll D, Moore A. Variation in the placebo effect in randomised controlled trials of analgesics: all is as blind as it seems. Pain. 1996;64(2):331–5.

20. Mathie RT, Ramparsad N, Legg LA, Clausen J, Moss S, Davidson JRT, et al. Randomised, doubleblind, placebo-controlled trials of non-individualised homeopathic treatment: systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2017;6(1):63.

21. Tuttle AH, Tohyama S, Ramsay T, Kimmelman J, Schweinhardt P, Bennett GJ, et al. Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain. Pain. 201;156(12):2616–26.

22. Carvalho C, Pais M, Cunha L, Rebouta P, Kaptchuk TJ, Kirsch I. Open-label placebo for chronic low back pain: a 5-year follow-up. Pain. 2021;162(5):1521–7.

23. Gedin F, Blomé S, Pontén M, Lalouni M, Fust J, Raquette A, et al. Placebo response and media attention in randomized clinical trials assessing cannabis-based therapies for pain: A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2243848.