Selvom man med kemoterapi kan komme langt i behandlingen af personer med akut myeloid leukæmi (AML), oplever ca. 50 pct. af patienter fortsat tilbagefald og dør af sygdommen. Der er med andre ord stadig et stort behov for udvikling af nye behandlingsformer til mere effektivt at tackle sygdommen, som omkring 200 danskere får stillet en diagnose med om året.

En af disse behandlingsformer kan muligvis komme fra dansk hånd, idet forskere fra Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital har udviklet en CRISPR-Cas9-baseret behandling til en undergruppe af patienter med AML.

I de første succesfulde celleforsøg med behandlingen er det lykkedes forskerne næsten helt at hæmme kræftcellerne i at dele sig.

Forskerne kalder det et ekstremt perspektivrigt proof-of-concept, der kan udbredes til andre kræftformer, hvor kræften er resultatet af fusioner mellem kromosomer.

»Vi har fået præcis de resultater ud af vores forskning, som vi havde håbet på, idet vi med den her metode kan få de AML-celler, der er resultatet af en fusion mellem to kromosomer, til at stoppe med at dele sig. Der findes mange fusionsdrevne kræftformer, hvor der i dag fortsat mangler gode behandlingsmuligheder, og som samtidig er sjældne. I disse tilfælde kan man forhåbentlig benytte den behandlingstilgang, som vi her har udviklet,« fortæller lektor Maja Ludvigsen fra Institut for Klinisk Medicin – Blodsygdomme ved Aarhus Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Leukemia.

Målrettet specifik undergruppe af patienter med AML

I forskningen har Maja Ludvigsen med hendes kollegaer udviklet en metode til at tackle kræften hos den undergruppe af patienter, som har AML-undertypen t(8;21), hvor kromosom 8 og 21 ved celledeling er fejlagtigt fusioneret. 

Ca. 15 pct. af alle patienter med AML har denne undertype af kræftformen. 

Vi har med dette studie vist, at det kan lade sig gøre, og det gør det til et koncept med det vildeste perspektiv

Maja Ludvigsen, lektor, Aarhus Universitet

Kendetegnet ved t(8;21) er, at der ud af fusionen mellem de to kromosomer bliver skabt et fusionsgen, som får cellerne til at dele sig uhæmmet. Det driver kræftens vækst og gør den aggressiv.

Tanken bag den CRISPR-baserede metode, som forskerne fra Aarhus har udviklet, er at benytte den molekylære saks Cas9 til at klippe en del af fusionsgenet ud af genomet, og når cellernes molekylære maskineri reparerer genet igen, udløses et såkaldt stop-codon, som effektiv afholder genet fra at blive udtrykt, og cellen mister sit delingspotentiale.

I stedet for at målrette behandlingen til lige akkurat den enkelte patients fusion har forskerne udviklet såkaldte guide-RNA-stykker, der målretter CRISPR-Cas9-saksen til at klippe i to ikke-kodende sekvenser – såkaldte introns – på hver side af fusionen. 

Disse introns er ens mellem alle patienter med t(8;21), hvormed alle AML-patienter med kræftundertypen kan kandidere til behandlingen.

»Det protein, som fusionen er ophav til, fungerer som en transkriptionsfaktor, der både promoverer celledelingen og blokerer for nogle selvmordsprocesser i cellerne, hvilket resulterer i, at celledelingen løber løbsk. Idet vi klipper en del af fusionsgenet ud med resultat af et prematurt stopcodon, sørger vi for, at proteinet ikke er funktionsdygtigt, hvilket stopper hele kræftudviklingsprocessen,« forklarer Maja Ludvigsen.

Hæmmer vækst i over 90 pct. af kræftceller

Forskerne fra Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital har i afprøvningen af behandlingstilgangen forsøgt at behandle cellelinjer fra AML-patienter.

For det første afprøvede de metoden på en cellelinje for t(8;21), og her viste det sig, at behandlingen hæmmede celledeling i mere end 90 pct. af kræftcellerne.

Forskerne forsøgte også at behandle en anden cellelinje for AML, som ikke var drevet af denne specifikke fusion af kromosomer. Som forventet havde behandlingen i disse celler ingen effekt, og cellerne fortsatte med at dele sig uhæmmet.

Resultatet peger ifølge Maja Ludvigsen på, at behandlingen gør lige præcis det, som den er designet til, nemlig kun at ødelægge funktionen af det fusionsgen, der er årsagen til kræftsygdom hos denne undergruppe af patienter med AML.

Forskerne undersøgte også behandlingen på celler direkte fra patienter med AML samt i en musemodel, og også her viste behandlingen sig at have den forventede/forhåbentlige effekt.

»Det er nogle meget spændende resultater, der har vakt stor interesse de steder, hvor vi har præsenteret dem,« siger Maja Ludvigsen.

Kan benyttes ved andre former for kræft

Maja Ludvigsen kalder forskningsresultaterne for et tidligt proof-of-concept, der viser potentialet i at benytte CRISPR-Cas9 i behandlingen af AML.

Ikke nok med det, så kan behandlingsstrategien formentlig også benyttes til behandling af andre kræftformer, der er resultatet af simple og velkendte fusioner mellem kromosomer.

Mange former for børnekarcinomer er som eksempel resultatet af fusioner mellem kromosomer, og her mangles der fortsat nye behandlingsmuligheder for at kunne forbedre patienternes prognoser. Nogle af de store typer af lungecancer er også resultatet af fusionerede kromosomer, og her har forskerne også set indikationer på, at behandlingstilgangen, virker.

I begge tilfælde ser Maja Ludvigsen, at man på et tidspunkt vil kunne målrette behandlinger til disse grupper af patienter, hvor man med CRISPR-Cas9 laver en generel behandling til de enkelte fusions-typer, som ødelægger det specifikke fusionsgen.

»Det nytænkende er, at vi går direkte efter kilden til kræften ved at målrette behandlingen selve fusionen og ikke cellerne i sig selv eller de proteiner, som kommer ud af fusionen. Til gengæld kan denne type behandling kun bruges til fusions-drevne typer af kræft, hvor enkelte eller få fusioner er involveret og kendte. Vi har med dette studie vist, at det kan lade sig gøre, og det gør det til et koncept med det vildeste perspektiv,« siger hun.