Galdesyrer ser ud til at stimulere tarmhormonet GLP-1, som kan være med til at sænke blodsukkeret hos diabetespatienter, og døren er dermed åbnet for intensiv forskning i nye lægemidler baseret på galde.

En gruppe forskere fra Gentofte Hospital kan være i færd med at gennemtvinge en omskrivning af de fysiologiske lærebøger om galde. I næsten hundrede år er galde blevet beskrevet som en ’fedtopløser’, der bliver udskilt fra leveren, og som bidrager til fordøjelsen og optagelsen af fedt under måltider. Men de første to studier på mennesker fra Gentofte Hospitals Center for Diabetesforskning viser, at galde sandsynligvis også kan være med til at stimulere udskillelsen af tarmhormonet GLP-1 — og dermed have en positiv betydning for blodsukker- og appetitreguleringen. 

Nye døre åbnes

Studierne åbner nogle helt nye døre for diabetesforskningen, mener overlæge, lektor og ph.d. Filip Krag Knop, som er leder af Center for Diabetesforskning. 

»Vores studier tyder på, at galde kan stimulere udskillelsen af GLP-1 og dermed sænke blodsukkeret og dæmpe appetitten. Hvis man binder galde i tarmen med et galdesyrebindende middel, så sænker man også niveauet af det farlige LDL-kolesterol. Disse elementer er afgørende for folk med en høj kardiovaskulær risikoprofil, og hvis det viser sig at være rigtigt, så er der et stort behandlingspotentiale i udviklingen af galdebaserede lægemidler,« siger Filip Krag Knop.

GLP-1 stimulerer bugspytkirtlen til at producere insulin og er et signalstof til hjernen, som giver større mæthedsfornemmelse. Diabeteslægemidler som blandt andet Novo Nordisks Victoza er baseret på injektioner af GLP-1 i underhuden, men stoffet skal gives i store doser for at have en effekt. Ifølge Filip Krag Knop er den blodsukkersænkende effekt af GLP-1 sandsynligvis større, når det bliver udskilt det naturlige sted i den nederste del af tyndtarmen. 

»Den naturlige udskillelse af GLP-1 inddrager nogle mekanismer, som man ikke kan kopiere ved at skyde GLP-1 i blodbanen. GLP-1 på det rette sted kan være med til at aktivere nervebaner i tarmvæggen, som igen er koblet til hjernen og signalerne om udskillelse af insulin. På den måde kan GLP-1 også virke appetit-regulerende,« forklarer han. Ifølge Filip Krag Knop har barrieren indtil nu været, at man kun har kunnet stimulere en naturlig udskillelse af GLP-1 gennem kulhydrater og fedt. Galde kan muligvis være nøglen til at løse den udfordring.  

»Det giver ingen mening for f.eks. diabetespatienter at indtage mere fedt og kulhydrater for at øge GLP1-udskillelsen, fordi det blot vil resultere i en deponering af fedt i kroppen. Det store perspektiv ved galde er, at det er et ikke-deponérbart stof, som sandsynligvis kan stimulere GLP-1-udskille uden at fede samtidig.«

Forskerne fra Center for Diabetesforskning har færdiggjort to studier, som hver især peger i retning af, at galde kan stimulere udskillelsen af GLP-1. I det ene studie fik ti raske personer og ni personer med type 2-diabetes i fastetilstand tilført  galdesyre i en sonde i maven for at undersøge, om det ville medføre et GLP-1-respons. På en anden forsøgsdag gennemgik de samme procedure — men med placebomedicin i stedet. Resultaterne viste, at galdesyren fremprovokerede GLP-1-udskillelse fra tarmen. 

I det andet studie testede Filip Krag Knop og kollegerne, hvilken betydning en naturlig udskillelse af galde havde for GLP-1-niveauet i blodet. De brugte hormonet CCK (cholecystokinin) til at snyde galdeblæren til tømme galde ud i tarmen, uden at der var næringsstoffer i tyndtarmen. CCK udgør det vigtigste signal til galdeblæretømning, og med CCK var det muligt at teste galdens effekt på GLP-1, selvom testpersonerne var fastende. I alt ti raske personer blev undersøgt på en forsøgsdag, hvor de fik tilført CCK intravenøst, og en forsøgsdag med placebo. 

»Vi viser, at en tømning af galdeblæren forårsaget af CCK resulterer i et meget fint GLP-1-respons, som svarer til et lille måltid,« siger Filip Krag Knop.

Galde bliver produceret i leveren, og den bliver tømt ud i tarmen via galdeblæren, når kroppen skal bearbejde et fedtholdigt måltid. Når galdeblæren bliver tømt, løber galden ned gennem tyndtarmen og bliver optaget igen, så det kan genbruges i leveren. I tarmen findes der måske 12-14 galdesyrer, og derfor er det ifølge Filip Krag Knop forståeligt, at GLP-1-udskillelsen er betydelig større i CCK-forsøget, end når man giver en enkelt galdesyre i en kapsel. 

Næste skridt bliver at gennemføre et lignende CCK-forsøg for personer med type 2-diabetes for at teste, om GLP-1-udskillelsen også fører til en sænkning af blodsukkerniveauet. 

»Mange forskere har undersøgt CCK og dets betydning for bugspytkirtlen. Men måske har de manglet at se på den årsagssammenhæng, vi nu tester. CCK kan potentielt spille en stor rolle i sukkerstofskiftet, men sandsynligvis mere indirekte, fordi tømningen af galdeblæren er en forudsætning for hele galdeblæredynamikken.«

Håbet er, at man ved hjælp af galde kan fremprovokere et ekstra GLP-1-respons, som kan have samme virkning som de store doser, man tilfører i blodbanen, når man tager lægemidler baseret på GLP-1. 

Flere galdestudier

De færdiggjorte studier er blot de første af flere studier, som skal kaste lys på galdens betydning for blodsukkeromsætningen. I et af studierne undersøger forskerne fra Gentofte den positive bieffekt på kolesterolniveauer, når man skruer op for galdesyreproduktionen i leveren. Ved hjælp af en såkaldt galdesyresekvestrant, som er et middel, der binder galde i tarmen, tester de kolesterolniveauet i blodet hos en gruppe testpersoner, og undersøgelserne tyder på, at de opnår et fald i det farlige LDL-kolesterol i blodet. 

Forskningscenteret er også begyndt at undersøge det gamle lægemiddel metformin, som er førstevalgspræparatet i dansk diabetesbehandling. Metformin blev godkendt, fordi det kan sænke blodsukkeret, men man ved meget lidt om, hvordan det virker.

Ifølge Filip Krag Knop kunne metformins virkning godt være koblet til galde på den måde, at metformin tilsyneladende blokerer transporten af galde tilbage til leveren. Når det sker, vil leveren producere ekstra galde, hvilket så kan være med til at stimulere udskillelsen af mere GLP-1. Et tredje interessant forskningsområde er gastroenterologiske patienter med en lidelse, som gør det svært for dem at optage galde. Hypotesen er, at disse patienter generelt har et højere GLP-1-respons end raske personer, og at de måske også i mindre grad får type 2-diabetes og bliver overvægtige. 

Filip Krag Knop er selv overbevist om, at galde nu vil blive undersøgt grundigt med henblik på at udvikle nye typer medicin. En mulighed er, at galdestoffer vil kunne tilføres i designermad.  »Hvis man finder den rette sammensætning af galdestoffer og tilfører det i f.eks. en donut, vil man måske kunne fremprovokere et større GLP-1-respons, end hvis man spiser en normal donut. Denne type donut vil potentielt give øget mæthedsfornemmelse, og GLP-1 vil stimulere produktionen af mere insulin,« siger han.

Barrieren bliver at oversætte viden til et lægemiddel, der virker og ikke giver for mange bivirkninger. 

Galde er et giftigt stof, som kan genere tarmslimhinden, give diarré og muligvis være kræftfremkaldende i store mængder. 

»Alt handler om balance, og jeg ville ikke være nervøs for f.eks. kræft, hvis blot man kopierer kroppens naturlige galdeblæretømning. Men det er op til lægemiddelindustrien at tage bolden op, hvis de vil,« siger Filip Krag Knop.